多様な細胞機能の制御におけるMAPキナーゼ系の役割

2006 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 17390020
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 河野 通明 長崎大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 教授 (00027335)
• 研究分担者: 尾崎 恵一 長崎大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 助教授 (50252466) ; 谷村 進 長崎大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 助手 (90343342)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• キーワード: ERK-MAPキナーゼ / 細胞内局在 / GEF-H1 / 細胞運動 / c-Jun N-Terminal Kinase / 中間径フィラメント / 細胞周期制御 / スピンドルチェックポイト

研究概要

1.ERK-MAPキナーゼの核移行・保持の制御に関わる分子として、N末端にSH3ドメイン、C末端に3つのankyrin repeatを有する新規タンパク(p26)を見いだした。又、p26にはp120が特異的に結合する事、p26はERK-MAPキナーゼの下流に位置するキナーゼ(p90^<RSK>)によってリン酸化される事、血清刺激等に応答してp26がリン酸化されるとp120/p26複合体が解離する事より、ERK-MAPキナーゼの細胞内局在がそれ自身によって制御される可能性が示唆された。
2.ERK-MAPキナーゼの新規基質分子として、GEF-H1(RhoA特異的GDP/GTP交換因子)を見いだした。GEF-H1はERK-MAPキナーゼによるThr(678)のリン酸化によって活性化され、それはRhoA活性化に連動するが、Rac1に対しては抑制的に機能する事より、ERK-MAPキナーゼがGEF-H1の機能制御、それに引き続くアクチン系の機能変動を介して、細胞運動制御に関与している可能性が示唆された。
3.c-Jun N-Terminal Kinase(JNK)がケラチン8のリン酸化を介して、中間径フィラメント構造の調節に関わっている事を明らかにした。すなわち、JNKによるリン酸化によってケラチン8が重合体から単量体へと変化することで、中間径フィラメント構造の弛緩が誘導され、その結果として細胞質分裂が進行できる環境が整備される可能性が示唆された。
4.チミジンブロック法を用いてT24細胞をG1期、S期、あるいはG2/M期に同調させた条件下、MEK阻害剤と低濃度の微小管重合阻害剤を併用処理すると、G2/M期で薬剤処理した際に最も顕著な細胞死が誘導され、そこでcyclin B1、Plk1、Aurora-Bの過剰蓄積が認められた。これより、ERK-MAPキナーゼ経路が上記各タンパクの発現誘導を介して、スピンドルチェックポイントの制御に関与している可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Blockade of the phosphatidylinositol 3-kinase-Akt signaling pathway enhances induction of apoptosis by microtubule-destabilizing agents in tumor cells in which the pathway is constitutivelv activated. (2007)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara, Y.
  • 雑誌名: Mol. Cancer Ther. 6巻 ページ: 1133-1142
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Blockade of the phosphatidylinositol 3-kinase-Akt signaling pathway enhances induction of apoptosis by microtubule-destabilizing agents in tumor cells in which the pathway is constitutively activated. (2007)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara, Y., Hosokawa, Y., Watanabe, K., Tanimura, S., Ozaki, K., Kohno, M.
  • 雑誌名: Mol.Cancer Ther. 6 ページ: 1133-1142
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Blockade of the ERK pathway markedly sensitizes tumor cells to HDAC inhibitor-induced cell death. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ozaki, K.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 339巻 ページ: 1171-1177
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Inhibition of the PI3 kinase/Akt pathway enhances doxorubicin-induced apoptotic cell death in tumor cells in a p53-dependent manner. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara, Y.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 340巻 ページ: 560-566
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] ERK inhibition slows disease progression in mice with polycystic kidney disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Omori, S.
  • 雑誌名: J. Am. Soc. Nephrol. 17巻 ページ: 1604-1614
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Targeting the ERK signaling pathway in Cancer Therapy (2006)
  • 著者名/発表者名: Kohno, M.
  • 雑誌名: Ann. Medicine 38巻 ページ: 200-211
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Blockade of the ERK pathway markedly sensitizes tumor cells to HDAC inhibitor-induced cell death. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ozaki, K., Minoda, A., Kishikawa, F., Kohno, M.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 339 ページ: 1171-1177
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Inhibition of the PI3 kinase/Akt pathway enhances doxorubicin-induced apoptotic cell death in tumor cells in a p53-dependent manner. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara, Y., Kawada, K., Takano, D., Tanimura, S., Ozaki, K., Kohno, M.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 340 ページ: 560-566
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] ERK inhibition slows disease progression in mice with polycystic kidney disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Omori, S., Hida, M., Fujita, H., Takahashi, H., Tanimura, S., Kohno, M., Awazu, M.
  • 雑誌名: J.Am.Soc.Nephrol. 17 ページ: 1604-1614
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Targeting the ERK signaling pathway in Cancer Therapy (Invited Review). (2006)
  • 著者名/発表者名: Kohno, M., Pouyssegur, J.
  • 雑誌名: Ann.Medicine 38 ページ: 200-211
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Efficient suppression of Fibroblast Growth Factor-2-induced ERK activation by the cooperative interaction among mammalian Sprouty isoforms. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ozaki, K.
  • 雑誌名: J. Cell Sci. 118巻 ページ: 5861-5871
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Suppression of tumor cell invasiveness by hydrolysable tannins (plant polyphenols) via the inhibition of matrix metalloproteinase-2/-9 activity. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tanimura, S., Kadomoto, R., Tanaka, T., Zhang, Y., Kouno, I., Kohno, M.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 330 ページ: 1306-1313
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Constitutive activation of the 41- and 43-kDa mitogen-activated protein (MAP) kinases in the progression of prostate cancer to an androgen-independent state. (2005)
  • 著者名/発表者名: Oka, H., Chatani, Y., Kohno, M., Kawakita, M., Ogawa, O.
  • 雑誌名: Int.J.Urol. 12 ページ: 899-905
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Efficient Suppression of Fibroblast Growth Factor-2-induced ERK Activation by the Cooperative Interaction among Mammalian Sprouty Isoforms. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ozaki, K., Miyazaki, S., Tanimura, S., Kohno, M.
  • 雑誌名: J.Cell Sci. 118 ページ: 5861-5871
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Anticancer drugs up-regulate HspBP1 and thereby antagonize the prosurvival function of Hsp70 in tumor cells.
  • 著者名/発表者名: Tanimura, S., Hirano, A., Hashizume, J., Tasunaga, M., Kawabata, T., Ozaki, K., Kohno, M.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. (under review)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] 新臨床腫瘍学-がん薬物療法専門医のために-(分担執筆) (2006)
  • 著者名/発表者名: 日本臨床腫瘍学会(編集)
  • 総ページ数: 809(13-18)
  • 出版者: 南江堂
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より