Ca2+-動員細胞内情報伝達系機能分子の創製

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17390027
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 周東 智 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (70241346)
• キーワード: cADPR / カルシウム / 創薬リード / セカンドメッセンジャー

研究概要

本研究は、セカンドメッセンジャーとして未だ不明な点の多いcADPRが関与する情報伝達機構を開明のためのツールとして有用な機能分子、さらに創薬リード化合物となりうるcADPR類縁化合物の創製を目的とする。具体的には、従来例のない1)組織・臓器選択的リガンド及び2)標的蛋白質同定のための標識リガンドの開発を目指す。このような組織選択的あるいは標識リガンドは、cADPRの関連する細胞内情報伝達系研究に有効に活用され、細胞生物学研究の進展に大きく寄与するものと考えられる。さらに、組織選択的アゴニストあるいはアンタゴニストはcADPRが関与する細胞内情報伝達系を作用点とする新薬開発のためのリード化合物としても有望である。
申請者らは、cADPRの安定等価体としてサイクリックADP-カーボサイクリックリボース(cADPcR)を既に開発した。cADPcRは、ウニ卵、神経細胞においてはcADPRを凌駕する強力なCa^<2+>動員活性を示すが、T-細胞ではほとんど活性を示さない。この原因をアデニン部のpKa値またはカーボサイクリックリボース部のコンホメーションにあるものと推論し、T-細胞でも有効な類縁体として、N1-4-チオリボース体、N1-ジフルオロカーボサイクリックリボース体、及びN1-不飽和カーボサイクリックリボース体を設計した。
何れの目的物の合成も、先に確立したフェニルチオリン酸型基質の分子内縮合による大環状構造の構築を鍵とする合成経路に基づき行うが、それぞれのN1-位糖部ユニットの効率的な合成が課題であった。今年度は、N1-不飽和カーボサイクリックリボース体の合成を目的に鋭意研究を進めた。その結果、目的物の合成を達成することができ、現在生物活性の評価中である。

研究成果

• [雑誌論文] A systematic study of C-glucoside trisphosphates as myo-inositol trrisphosphate receptor ligands. Synthesis of β-C-glucoside trisphosphates based on the conformational restriction strategy. (2006)
  • 著者名/発表者名: M.Terauchi.et al.
  • 雑誌名: J.Med.Chem. In press
• [雑誌論文] Synthesis of 5'-methylenearisteromycin and its 2-fluoro congener with potent antimalarial activity due to inhibition of the parasite S-sdenosylhomocysteine hydrolase. (2005)
  • 著者名/発表者名: C.Takagi.et al.
  • 雑誌名: Org.Biomol.Chem. 3 ページ: 1245-1251
• [雑誌論文] Synthesis of 4,8-anhydro-D-glycero-D-ido-nonanitol 1,6,7-trisphosphate as a novel IP_3 receptor ligand using a stereoselective radical cyclization reaction based on a conformational restriction strategy. (2005)
  • 著者名/発表者名: M Terauchi,. et al.
  • 雑誌名: Tetrahedron 61 ページ: 3697-3707
• [雑誌論文] Amplification of depolarization-induced and ryanodine-sensitive cytosolic Ca^<2+> elevation by synthetic carbocyclic analogues of cyclic ADP-ribose and their antagonistic effects in NG108-15 neuronal cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: M.Hashii., et al.
  • 雑誌名: J.Neurochem. 94 ページ: 316-323
• [雑誌論文] Synthesis of stable and cell-type selective analogues of cyclic ADP-ribose, a Ca^<2+>-mobilizing second messenger. Structure-activity relationship of the N1-ribose moiety. (2005)
  • 著者名/発表者名: T.Kudho., et al.
  • 雑誌名: J.Am.Chem.Soc. 127 ページ: 8846-8855
• [雑誌論文] Radical hydrogen abstraction-cyclization with a 2-bromovinylsilyl group as a bifunctional tether. (2005)
  • 著者名/発表者名: M.Sukeda., et al.
  • 雑誌名: Tetrahedron 61 ページ: 7865-7873
• [雑誌論文] Efficient synthesis of β-C-glucosides via radical cyclization with a silicon tether based on the conformational restriction strategy. (2005)
  • 著者名/発表者名: M.Terauchi., et al.
  • 雑誌名: Tetrahedron Left. 46 ページ: 6555-6558
• [雑誌論文] Synthesis biological activity of cyclic AD.P-carbocyclic-ribose analogs : Structure-activity relationship and conformational analysis of the Nl-carbocyclic-ribose moiety. (2005)
  • 著者名/発表者名: T.Kudoh., et al.
  • 雑誌名: Nucleosides, Nucleotides, and Nucleic Acids 24 ページ: 655-658
• [雑誌論文] Synthesis and biological activity of 4",6"-unsaturated cyclic ADP-carbocyclic-ribose. (2005)
  • 著者名/発表者名: T.Kudoh.et al.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Symposium Series 49 ページ: 25-26