創薬シーズ探索のための「CancerCellInformatics」の開発と応用

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17390032
• 研究機関: (財)癌研究会
• 研究代表者: 矢守 隆夫 (財)癌研究会, 癌化学療法センター分子薬理部, 部長 (60200854)
• 研究分担者: 旦 慎吾 (財)癌研究会, 癌化学療法センター分子薬理部, 研究員 (70332202)
• キーワード: Cancer Cell Informatics / 分子標的予測 / がん / がん細胞パネル / PI3K / 薬剤感受性 / 抗がん剤探索 / データベース

研究概要

1)Cancer Cell Informaticsのシステム構築・拡充
胃がん21株、肝がん12株、乳がん12株を新たながん細胞パネル(JFCR45)と定め、これらのがん細胞株について抗がん剤53剤に対する感受性、および3500遺伝子の発現量を測定した。また、従来の細胞株パネルJFCR39については種々の阻害剤への感受性測定、および低分子プロテオーム解析を行った。以上をすでに取得したデータとあわせ、一括管理するデータベース(DRAMA)を作成した。DRAMAは現時点で、がん細胞計71株(JFCR39とJFCR45で13株が共通)について薬剤感受性・阻害剤感受性・遺伝子発現・プロテオームなどの情報を保持し、質の高い情報源に成長しつつある。今後DRAMAの充実をさらに進める。
2)Cancer Cell Informaticsの応用と成果
JFCR45に関する薬剤感受性データと遺伝子発現データの相関解析結果に基づき抗がん剤マイトマイシンCの感受性にHSPA1A遺伝子などの関与が予想され、これを実験的に検証した。新規化合物ZSTK474は、分子標的が不明であったが、JFCR39を用いたCOMPARE解析によってホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)がその標的であると予測された。PI3K阻害実験で検証したところ、この予測は的中した。分子モデル解析からZSTK474はPI3KのATP結合部位へ配位するようだ。ZSTK474は、経口投与で強力な抗癌効果を示し、毒性は軽微であった。PI3Kは有望な抗がん剤標的で、その阻害剤の開発競争は激しい。ZSTK474はPI3Kを標的とする世界初の分子標的薬になる可能性があり、今後臨床薬への開発を進める。
よって、Cancer Cell Informaticsの創薬シーズ探索における有用性がシステム構築に伴い発揮されつつある。次年度さらに研究を進展させたい。

研究成果

• [雑誌論文] Antitumor Activity of ZSTK474, a Novel Phosphatidylinositol 3-Kinase Inhibitor. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yaguchi, S., Fukui, Y., Koshimizu, I., Yoshimi, H., Matsuno, T., Gouda, H., Hirano, S., Yamazaki, K., Yamori, T
  • 雑誌名: J.Natl.Cancer Inst (印刷中)
• [雑誌論文] Modification of pyrimidine derivatives from antiviral agents to antitumor agents. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kimura, H., Katoh, T., Kajimoto, T., Node, M., Hisaki, M., Sugimoto, Y., Majima, T., Uehara, Y., Yamori, T.
  • 雑誌名: Anticancer Res,26:91-97 26 ページ: 91-97
• [雑誌論文] Chemosensitivity profile of cancer cell lines and identification of genes determining chemosensitivity by an interated bioinformatical approach using cDNA arrays. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu, N., Yoshida, Y., Yamazaki, K., Nakamura, T., Dan, S., Fukui, Y., Yamori, T.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther. 4 ページ: 399-412
• [雑誌論文] Leptosins isolated from marine fungus Leptoshaeria species inhibit DNA toposiomerases I and/or II and induce apoptosis by inactivation of Akt/protein kinase B. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yanagihara, M., Sasaki-Takahashi, N., Sugahara, T., Yamamoto, S., Shinomi, M., Yamashita, I., Hayashida, M., Yamanoha, B., Numata, A., Yamori, T., Andoh T.
  • 雑誌名: Cancer Sci 96 ページ: 816-824
• [雑誌論文] Total Synthesis of Murisolins and Evaluation of Tumor-Growth Inhibitory Activity (2005)
  • 著者名/発表者名: Maezaki, N., Tominaga, H., Kojima, N., Yanai, M., Urabe, D., Ueki, R., Tanaka, T., Yamori, T.
  • 雑誌名: Chemistry 11 ページ: 6237-6245
• [雑誌論文] Antitumor effect of cotylenin A plus interferon-alpha : possible therapeutic agents against ovary carcinoma (2005)
  • 著者名/発表者名: Honma, Y., Kasukabe, T., Yamori, T., Kato, N., Sassa, T.
  • 雑誌名: Gynecol Onco 99 ページ: 680-688
• [雑誌論文] Blockade of the stromal cell-derived factor-1/CXCR4 axis attenuates in vivo tumor growth by inhibiting angiogenesis in a vasucular endothelial growth factor-independent manner. (2005)
  • 著者名/発表者名: Guleng, B., Tateishi, K., Ohta, M., Kanai, F., Jazag, A., Ijichi, H., Tanaka, Y., Washida, M., Morikane, K., Fukushima, Y., Yamori, T., Tsuruo, T., Kawabe, T., Miyagishi, M., Taira, K., Sata, M., Omata, M.
  • 雑誌名: Cancer Res 65 ページ: 5864-5871
• [雑誌論文] Chemosensitivity profile of cancer cell lines and identification of genes determining chemosensitivity by an integrated bioinformatical approach using cDNA arrays. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu, N., Yoshida, Y., Yamazaki, K., Nakamura, T., Dan, S., Fukui, Y., Yamori, T.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther. 4 ページ: 399-412
• [雑誌論文] YM-216391, a novel cytotixic cyclic peptide from Streptomyces nobilis. I. fermentation, isolation and biological activities. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sohda, K.Y., Nagai, K., Yamori, T., Suzuki, K., Tanaka, A.
  • 雑誌名: J Antibiot (Tokyo) 58 ページ: 27-31
• [雑誌論文] Selective sensitivity to wasabi-derived 6-(methylsulfinyl)hexyl isothiocyanate of human breast cancer and melanoma cell lines studied in vitro. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nomura, T., Shinoda, S., Yamori, T., Sawaki, S., Nagata, I., Ryoyama, K., Fuke
  • 雑誌名: Cancer Detect Prev 29 ページ: 155-160
• [雑誌論文] New bisindole alkaloids isolated from Myxomycetes Arcyria cinerea and Lycogala epidendrum (2005)
  • 著者名/発表者名: Kamata, K., Kiyota, M., Naoe, A., Nakatani, S., Yamamoto, Y., Hayashi, M., Komiyama, K., Yamori, T., Ishibashi, M.
  • 雑誌名: Chem Phram Bull (Tokyo) 53 ページ: 594-597
• [雑誌論文] p53-defective tumors with a functional apoptosome-mediated pathway : a new therapeautic target. (2005)
  • 著者名/発表者名: Mashima, T., Oh-hara, T., Sato, S., Mochizuki, M., Sugimoto, Y., Yamazaki K., Hamada, J., Tada, M., Moriuchi, T., Ishikawa, Y., Kato, Y., Tomoda, H., Yamori, T., Tsuruo, T.
  • 雑誌名: J Natl Cancer Ins 97 ページ: 765-777
• [雑誌論文] Nucleotide sequence variation is frequent in the mitochondrial DNA displacement loop region of individual human tumor cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yoneyama, H., Hara, T., Kato, Y., Yamori, T., Matsuura, E.T., Koike, K.
  • 雑誌名: Mol Cancer Res 3 ページ: 14-20
• [雑誌論文] Synthesis and biological relationships of 3',6-substituted 2-phenyl-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives as antimitotic agents. (2005)
  • 著者名/発表者名: Lai, Y.Y., Huang, L.J., Lee, K.H., Xiao, Z, Bastow, K.F., Yamori, T., Kuo, S.C.
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem, 13 ページ: 265-275
• [雑誌論文] プロテオミクスによる大腸癌マーカーの探索 (2005)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫, 志和美重子
  • 雑誌名: GI.Research 13 ページ: 115-121