創薬シーズ探索のための「CancerCe lnformatics」の開発と応用

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 17390032
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: (財)癌研究会
• 研究代表者: 矢守 隆夫 財団法人癌研究会・癌化学療法センター, 分子薬理部, 部長 (60200854)
• 研究分担者: 旦 慎吾 財団法人癌研究会・癌化学療法センター, 分子薬理部, 研究員 (70332202)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2008
• キーワード: Cancer Ce11 Informatics / 分子標的予測 / がん / がん細胞パネル / PI3K / 薬剤感受性 / 抗がん剤探索 / データベース

研究概要

抗がん剤として分子標的薬の創薬が注目されている。われわれは、生物学的実験とコンピュータを組み合わせることによって化合物の分子標的を予測するユニークなシステムを開発し、これを実際に創薬に応用した。多くの新規化合物を試験した結果、PI3キナーゼ(がんの悪性増殖の原因、がん治療の有力な分子標的の一つ)を標的として攻撃する新規化合物ZSTK474をはじめとする種々の分子標的薬候補を見出すことができた。よって、本システムは分子標的薬の開発を支援、加速するものと考えられ、今後の活用が期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] SKl and MELl cooperate to inhibit transforming growth factor-beta signal in gastric cancer cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Takahata M, lnoue Y, Tsuda H, lmoto l, Koinuma D, Hayashi M, lchikura T, Yamori T, Nagasaki K, Yoshida M, Matsuoka M, Morishita K, Yuki K, Hanyu A, Miyazawa K, lnazawa J, Miyazono K, Tmamura T
  • 雑誌名: The Journal of biological chemistry 284(5) ページ: 3334-44
• [雑誌論文] Effect of ZSTK474, a Novel Phosphatidylinositol 3-Kinase lnhibitor, on DNA-Dependent Protein Kinase (2009)
  • 著者名/発表者名: Kong D, Yaguchi S, Yamori T
  • 雑誌名: Biological&pharmaceutical bulletin 32(2) ページ: 297-300
• [雑誌論文] Antiangiogenic effect of ZSTK474, a novel phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor (2009)
  • 著者名/発表者名: Kong D, 0kamura M, Yoshimi H, Yamori T
  • 雑誌名: Eur J Cancer 45(5) ページ: 857-65
• [雑誌論文] Inhibition of PI3K by ZSTK474 suppressed tumor growth not via apoptosis but GO/Gl arrest (2009)
  • 著者名/発表者名: Dan S, Yoshimi H, 0kamura M, Mukai Y, Yamori T
  • 雑誌名: Biochemical and biophysical research communications 379(1) ページ: 104-9
• [雑誌論文] Proteomic analysis of phosphoproteins sensitive to a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor, ZSTK474, by using SELDI-TOF MS (2009)
  • 著者名/発表者名: Akashi T, Yamori T
  • 雑誌名: Proteome science 7 ページ: 14
• [雑誌論文] A new evaluation method for quantifying PI3K activity by HTRF assay (2008)
  • 著者名/発表者名: Sugita H, Dan S, Kong D, Tomida A, Yamori T
  • 雑誌名: Biochemical and biophysical research communications 377(3) ページ: 941-5
• [雑誌論文] Synthesis and pharmacological evaluation of the novel pseudo-symmetrical tamoxifen derivatives as anti-tumor agents (2008)
  • 著者名/発表者名: Shiina I, Sano Y, Nakata K, Kikuchi T, Sasaki A, Ikekita M, Nagahara Y,Hasome Y, Yamori T, Yamazaki K
  • 雑誌名: Biochem Pharmacol 75(5) ページ: 1014-26
• [雑誌論文] Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors : promising drug candidates for cancer therapy (2008)
  • 著者名/発表者名: Kong D, Yamori T
  • 雑誌名: Cancer science 99(9) ページ: 1734-40
• [雑誌論文] Synthesis of C4-fluorinated solamins and their growth inhibitory activity against human cancer cell lines (2008)
  • 著者名/発表者名: Kojima N, Hayashi H, Suzuki S, Tominaga H, Maezaki N, Tanaka T, Yamori T
  • 雑誌名: Bioorganic & medicinal chemistry letters 18(24) ページ: 6451-3
• [雑誌論文] Synthesis of hybrid acetogenins, alpha, beta-unsaturated-gamm a-lactone-free nitrogen-containing heterocyclic analogues, and their cytotoxicity against human cancer cell lines (2008)
  • 著者名/発表者名: Kojima N, Fushimi T, Maezaki N, Tanaka T, Yamori T
  • 雑誌名: Bioorganic & medicinal chemistry letters 18(5) ページ: 1637-41
• [雑誌論文] Anticancer mechanisms of YC-1 in human lung cancer cell line, NCI-H226 (2008)
  • 著者名/発表者名: Chen CJ, Hsu MH, Huang LJ, Yamori T, Chung JG, Lee FY, Teng CM, Kuo SC
  • 雑誌名: Biochem Pharmacol 75(2) ページ: 360-8
• [雑誌論文] Glaziovianin A,a new isoflavone, from the leaves of Ateleia glazioviana and its cytotoxic activity against human cancer cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Yokosuka A, Haraguchi M, Usui T, Kazami S, 0sada H, Yamori T, Mimaki Y
  • 雑誌名: Bioorganic & medicinal chemistry letters 17(11) ページ: 3091-4
• [雑誌論文] Identification of JTP-70902, a p15(INK4♭)-inductive compound, as a novel MEK1/2 inhibitor (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T, Yoshida T, Kurachi R, Kakegawa J, Hori Y, Nanayama T, Hayakawa K, Abe H, Takagi K, Matsuzaki Y, Koyama M, Yogosawa S, Sowa Y, Yamori T, Tajima N, Sakai T
  • 雑誌名: Cancer science 98(11) ページ: 1809-16
• [雑誌論文] Evaluation of Action Mechanisms of Toxic Chemicals using JFCR39, a Panel of Human Cancer Cell lines (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu N, Nakamura T, Yamazaki K, Sadahiro S, Makuuchi H, Kanno J, Yamori T
  • 雑誌名: Mol Pharmacol 72(5) ページ: 1171-80
• [雑誌論文] Absolute quantification of four isoforms of the class I phosphoinositide-3-kinase catalytic subunit by real-time RT-PCR (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakamura H, Dan S, Akashi T,Unno M, Yamori T
  • 雑誌名: Biological & pharmaceutical bulletin 30(6) ページ: 1181-4
• [雑誌論文] Sesquiterpenoids and flavonoids from the aerial parts of Tithonia diversifolia and their cytotoxic activity (2007)
  • 著者名/発表者名: Kuroda M, Yokosuka A, Kobayashi R, Jitsuno M, Kando H, Nosaka K, Ishii H, Yamori T, Mimaki Y
  • 雑誌名: Chemical & pharmaceutical bulletin 55(8) ページ: 1240-4
• [雑誌論文] ZSTK474 is an ATP-competitive inhibitor of class I phosphatidylinositol 3kinase isoforms (2007)
  • 著者名/発表者名: Kong D ,Yamori T
  • 雑誌名: Cancer science 98(10) ページ: 1638-42
• [雑誌論文] Marine diterpenoids with a briarane skeleton from the okinawan soft cora1 Pachyclavularia violacea (2007)
  • 著者名/発表者名: Ito H, lwasaki J, Sato Y, Aoyagi M, Iguchi K, Yamori T
  • 雑誌名: Chemical & pharmaceutical bulletin 55(12) ページ: 1671-6
• [雑誌論文] Development and characterization of a model of liver metastasis using human colon cancer HCT-II6 cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishizu K, Sunose N, Yamazaki K, Tsuruo T, Sadahiro S, Makuuchi H, Yamori T
  • 雑誌名: Biological & pharmaceutical bulletin 30(9) ページ: 1779-83
• [雑誌論文] Enantioselective Total Synthesis of (+)-Ottelione A, (-)-Ottelione B, (+)-3-epi-Ottelione A and Preliminary Evaluation of Their Antitumor Activity (2007)
  • 著者名/発表者名: Araki H, Inoue M, Suzuki T, Yamori T,Kohno M, Watanabe K, Abe H, Katoh T
  • 雑誌名: Chemistry 13(35) ページ: 9866-81
• [雑誌論文] Variation in cytostatic constituents of asponge-derived Gymnascella dankaliensis by manipulating the carbon source (2007)
  • 著者名/発表者名: Amagata T, Tanaka M, Yamada T, Doi M, Minoura K, 0hishi H, Yamori T, Numata A
  • 雑誌名: Journal of natural products 70(11) ページ: 1731-40
• [雑誌論文] A novel method for analyzing phosphoproteins using SELDI-TOF MS in combination with a series of recombinant proteins (2007)
  • 著者名/発表者名: Akashi T, Yamori T
  • 雑誌名: Proteomics 7(14) ページ: 2350-4
• [雑誌論文] Proteomics-based identification of biomarkers for predicting sensitivity to a PI3-kinase inhibitor in cancer (2007)
  • 著者名/発表者名: Akashi T, Nishimura Y, Wakatabe R, Shiwa M, Yamori T
  • 雑誌名: Biochemicaland biophysical research communications 352(2) ページ: 514-21
• [雑誌論文] Antitumor activity of ZSTK474,a new phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor (2006)
  • 著者名/発表者名: Yaguchi S, Fukui Y, Koshimizu I, Yoshimi H, Matsuno T, Gouda H, Hirono S, Yamazaki K, Yamori T
  • 雑誌名: J Nat1 Cancer Inst 98(8) ページ: 545-56
• [雑誌論文] Potent antitumor activity of 3,4-seco-8betaH-Ferna-4(23), 9(11)-die n-3-oic acid (EC-2) and 3,4-seco-01eana-4(23), 18-dien-3-oic acid(EC-4), evaluated by an in vitro human cancer cell line panel (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanaka R, Wada S, Yamada T, Yamori T
  • 雑誌名: Planta Med 72(14) ページ: 1347-9
• [雑誌論文] Synthesis and biological evaluation of boronic acid containing cis-stilbenes as apoptotic tubulin polymerization inhibitors (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakamura H, Kuroda H, Saito H, Suzuki R, Yamori T, Maruyama K, Haga T
  • 雑誌名: ChemMedChem 1(7) ページ: 729-40
• [雑誌論文] Autotaxin is overexpressed in glioblastoma multiforme and contributes to cell motility of glioblastoma by converting lysophosphatidylcholine to lysophosphatidic acid (2006)
  • 著者名/発表者名: Kishi Y, 0kudaira S, Tanaka M, Hama K, Shida D, Kitayama J, Yamori T, Aoki J, Fujimaki T, Arai H
  • 雑誌名: he Journal of biological chemistry 281(25) ページ: 17492-500
• [雑誌論文] Modification of pyrimidine derivatives from antiviral agents to antitumor agents (2006)
  • 著者名/発表者名: Kimura H, Katoh T, Kajimoto T, Node M, Hisaki M, Sugimoto Y, Majima T, Uehara Y, Yamori T
  • 雑誌名: Anticancer Res 26(1A) ページ: 91-7
• [雑誌論文] Leptosins isolated from marine fungus Leptoshaeria species inhibit DNA topoisomerases I and/or II and induce apoptosis by inactivation of Akt/protein kinase B (2005)
  • 著者名/発表者名: Yanagihara M, Sasaki-Takahashi N, Sugahara T, Yamamoto S, Shinomi M, Yamashita I, Hayashida M, Yamanoha B, Numata A,Yamori T, Andoh T
  • 雑誌名: Cancer science 96(11) ページ: 816-24
• [雑誌論文] YM-216391, a novel cytotoxic cyclic peptide from Streptomyces nobilis. I.fermentation, isolation and biological activities (2005)
  • 著者名/発表者名: Sohda KY, Nagai K, Yamori T, Suzuki K, Tanaka A
  • 雑誌名: The Journal of antibiotics 58(I) ページ: 27-31
• [雑誌論文] Selective sensitivity to wasabi-derived 6-(methylsulfinyl)hexy lisothiocyanate of human breast cancer and melanoma cell lines studied in vitro (2005)
  • 著者名/発表者名: Nomura T, Shinoda S, Yamori T, Sawaki S, Nagata I, Ryoyama K, Fuke Y
  • 雑誌名: Cancer Detect Prev 29(2) ページ: 155-60
• [雑誌論文] Chemosensitivity profile of cancer cell lines and identification of genes determining chemosensitivity by an integrated bioinformatical approach using cDNA arrays (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu N, Yoshida Y, Yamazaki K, Nakamura T, Dan S, Fukui Y, Yamori T
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 4(3) ページ: 399-412
• [雑誌論文] p53-defective tumors with a functional apoptosome-mediated pathway : a new therapeutic target (2005)
  • 著者名/発表者名: Mashima T, 0h-hara T, Sato S,Mochizuki M, Sugimoto Y, Yamazaki K, Hamada J, Tada M, Moriuchi T, Ishikawa Y, Kato Y, Tomoda H, Yamori T, Tsuruo T
  • 雑誌名: J Nat1 Cancer Inst 97(10) ページ: 765-77
• [雑誌論文] Total Synthesis of Murisolins and Evaluation of Tumor-Growth Inhibitory Activity (2005)
  • 著者名/発表者名: Maezaki N, Tominaga H, Kojima N, Yanai M, Urabe D, Ueki R, Tanaka T, Yamori T
  • 雑誌名: Chemistry 11(21) ページ: 6237-45
• [雑誌論文] Synthesis and biological elationships of 3', 6-substituted 2-phenyl-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives as antimitotic agents (2005)
  • 著者名/発表者名: Lai YY,Huang LJ,Lee KH,xiao Z, Bastow KF, Yamori T.,Kuo SC
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem 13(1) ページ: 265-75
• [雑誌論文] New bisindole alkaloids isolated from Myxomycetes Arcyria cinerea and Lycogala epidendrum (2005)
  • 著者名/発表者名: Kamata K, Kiyota M, Naoe A, Nakatani S, Yamamoto Y, Hayashi M, Komiyama K, Yamori T, Ishibashi M
  • 雑誌名: Chemical & pharmaceutical bulletin 53(5) ページ: 594-7
• [雑誌論文] Antitumor effect of cotylenin A plus interferon-alpha : Possible therapeutic agents against ovary carcinoma (2005)
  • 著者名/発表者名: Honma Y, Kasukabe T, Yamori T, Kato N, Sassa T
  • 雑誌名: Gynecol 0ncol 99(3) ページ: 680-8
• [学会発表] がん細胞による化合物プロフィルの描出法(Cancer Cell lnformatics) : 方法論から分子標的薬開発への応用まで (2009)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫
  • 学会等名: 第2回和漢薬の科学研究シンポジウム
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] PT3キナーゼ阻害剤の開発 (2009)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫
  • 学会等名: 第7回日本臨床腫瘍学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] Evaluation of antitumor activity of a novel PI3K inhibitor ZSTK474 by various human cancer xenograft models (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamori T, 0kamura M
  • 学会等名: The20th EORTC-NCI-AACR symposium
  • 発表場所: Geneva, Switzerland
  • 年月日: 20080000
• [学会発表] Antitumor Effect of a PI3-Kinase Inhibitor ZSTK474 in an Orthotopic Brain Tumor Model (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamori T, 0kamura M, Yoshimi H, Yaguchi S, Kawada M
  • 学会等名: Targeting the PI3-Kinase Pathway in Cancer(AACR Specia1 Conferences)
  • 発表場所: Cambridge, Massachusetts, USA
  • 年月日: 20080000
• [学会発表] A New PI3 Kinase Inhibitor ZSTK 474 identified by JFCR39 Cancer Cell Pane (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamori T
  • 学会等名: The 22nd Naito Conference on Chemica1 Biology[I]
  • 発表場所: Sapporo
  • 年月日: 20080000
• [学会発表] アカデミアにおける分子標的-薬探索の試み (2008)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20080000
• [学会発表] Identification of candidates for new drug, target and biomarker by mining data sets from a panel of human cancer cell lines : JFCR39 (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamori T
  • 学会等名: MBI Chemogenomics Workshop
  • 発表場所: Ohio, USA
  • 年月日: 20070000
• [学会発表] Informatics-guided identification of candidates for new drug, target and biomarker based on JFCR39 (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamori T
  • 学会等名: 66-th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: Yokohama
  • 年月日: 20070000
• [学会発表] Cancer Cell Informatics による分子標的同定 (2007)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫
  • 学会等名: 日本薬理学会・シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20070000
• [学会発表] PI3キナーゼを分子標的にした新しいがん治療法の開発 (2006)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫
  • 学会等名: 文部科学省科学研究費補助金「特定領域研究」がん研究に係わる特定領域研究・公開シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20060000
• [図書] Mebio Oncology, 5(1) (2008)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫
  • 総ページ数: 18-28
  • 出版者: Cancer Cell Informatics の活用と分子標的薬の探索評価
• [図書] 蛋白質核酸酵素, 52(13) (2007)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫
  • 総ページ数: 1690-5
  • 出版者: Cancer Cell Informaticsとケミカルバイオロジー
• [産業財産権] PI3キナーゼ阻害剤の効果判定法 (2007)
  • 発明者名: 明石哲行、矢守隆夫、岡村睦美
  • 権利者名: 財団法人癌研究会
  • 産業財産権番号: 特願, 2007-218234
  • 出願年月日: 2007-08-24
• [産業財産権] PI3キナーゼ阻害剤に対する感受性予測方法 (2006)
  • 発明者名: 明石哲行、西村由美子、矢守隆夫
  • 権利者名: 財団法人癌研究会
  • 産業財産権番号: 特願, 2006-221146
  • 出願年月日: 2006-08-14
• [産業財産権] PI3キナーゼ阻害剤の効果判定法 (2006)
  • 発明者名: 且慎吾、矢守隆夫
  • 権利者名: -財-団法人癌研究会
  • 産業財産権番号: 特願, 2006-229568
  • 出願年月日: 2006-08-25