化学物質が誘発する胎児毒性の分子機構の解明:ヒト型モデル動物を用いた検討

2007 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17390034
• 研究機関: 昭和薬科大学
• 研究代表者: 山崎 浩史 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (30191274)
• 研究分担者: 清水 万紀子 昭和薬科大学, 薬学部, 助手 (90307075) ; 村山 典恵 昭和薬科大学, 薬学部, 助手 (90219949)
• キーワード: 胎児毒性 / P450 / CYP3A5 / 代謝的活性化 / サリドマイド

研究概要

妊婦の服用により催奇形性が認められたことから、使用禁止になっていたサリドマイドが、近年悪性腫瘍の治療に有効であるとして用いられている。実験動物での影響や代謝経路に関しては、報告がなされているがヒトでの代謝や毒性の知見は希薄であることから、今回特に以前は報告されていなかったCYP3A分子種も踏まえて、サリドマイドの代謝や肝薬物代謝酵素にあたえる影響について検討した。その結果、これまでの報告では影響は弱いとされていたCYP2C19に関して、明らかに阻害が認められた。また近年特に注目されているCYP3A4およびCYP3A5に関しては、サリドマイドの共存下で、活性の上昇が認められた。さらに詳細に検討したところ、サリドマイド前処置を行ったときよりも、同時添加の場合のほうが、著しい活性の増加が認められたことから代謝活性への影響はサリドマイドの代謝物によるのではなく、サリドマイド本体に起因することが強く示唆された。今回、新たに代謝物による影響についても検討したところ、CYP3A5発現系ミクロゾームおよび大腸菌膜発現系において、代謝物と思われるピークが認められ、新規代謝物および代謝経路の存在を明らかにすることになった。サリドマイドを用いた悪性腫瘍の治療の際にはステロイドなどが併用さることから、誘導および拮抗阻害によってCYP3A分子種の活性に大きな影響を与えることが事前に把握できることは、より安全な治療効果に繋がるものと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Comparison of kinetic parameters for drug oxidation rates and substrate inhibition potential mediated by cytochrome P450 3A4 and 3A5 (2008)
  • 著者名/発表者名: Niwa, T., Murayama, N., Emoto, C., and Yamazaki.H
  • 雑誌名: Current Drug Metabolism 9 ページ: 20-32
  • 査読あり
• [雑誌論文] Individual differences in toxicological response caused by adiversity of chemicals: Observations in Japan (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, H
  • 雑誌名: Chem.Res.Toxicol. 21 ページ: 3-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular evolution and balancing selection in the flavin-containing monooxygenase 3 gene(FMO3) (2008)
  • 著者名/発表者名: Allerston, C.K., Shimizu, M., Fujieda, M.Shepherd, E.A.Yamazaki, H.and Phillips, I.R.
  • 雑誌名: Pharmacogenet.Genomics 17 ページ: 827-839
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genotoxic activation of the environmental pollutant 3-nitrobenzanthrone by human cytochrome P450 enzymes expressed in Salmonella typhimurium umu tester strains (2007)
  • 著者名/発表者名: Oda, Y., Watanabe, T., Yamazaki, H., and Hirayama, T.
  • 雑誌名: Genes and Environment 29 ページ: 146-152
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of genetic variants of the human flavin-containing monooxygenase 3(FMO3) on N- and S-oxygenation activities (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimada, T., Murayama, N., Okuda, K., Funae, Y., Yamazaki, H., and Guengerich, F.P.
  • 雑誌名: Chem.Res.Toxicol. 20 ページ: 489-496
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of CYP3A4 and CYP2C19 in methylhydroxylated and N-oxidized metabolite for mation from voriconazole,a new anti-fungal agent,in human liver microsomes. (2007)
  • 著者名/発表者名: Murayama, N., Imai, N., Nakane, T., Shimizu, M., and Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Biochem.Pharmacol. 73 ページ: 2020-2026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of genetic variants of the human flavin-containing monooxygenase 3(FMO3)on N-and S-oxygenation activities (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimizu, M., Yano, H., Nagashima, S.Murayama, N., Zhang, J., Cashman, J.R.and Yamazaki, H
  • 雑誌名: Drug Metab.Dispos 35 ページ: 328-330
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disparity in holo/apoprotein ratios of different standards used for immunoquantification of hepatic cytochrome P450 enzymes. (2007)
  • 著者名/発表者名: Perrett, H.F., Barter, Z.E.., Jones, B.C.Yamazaki, H., Tucker, G.T., and Rostami-Hodjegan, A.
  • 雑誌名: Drug Metab.Dispos 35 ページ: 1733-1736
  • 査読あり
• [雑誌論文] lnvolvement of human cytochrome P450 2B6 in the ω-and 4-hydroxylation of the anesthetic agent propofol. (2007)
  • 著者名/発表者名: Murayama, N., Minoshima, M., Shimizu, M., Guengerich, F.P., and Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Current Drug Metabolism 37 ページ: 717-724
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic polymorphism of bile acid CoA:amino acid N-acyltransferase in Japanese in dividuals. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tougou, K., Fukuda, T., Ito, T., Yamazaki, H., and Azuma, J.
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet. 22 ページ: 125-128
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transient trimethylaminuria related to menstruation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shirmizu, M., Cashman, J.R.and Yamazaki, H.
  • 雑誌名: BMC.Med.Genet. 8 ページ: 2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of propofol analogs on glucuronidation of propofol,an anesthetic drug,by human live rmicrosomes (2007)
  • 著者名/発表者名: Shirmizu, M., Matsumoto, Y., and Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Drug Metab.Left, 1 ページ: 77-79
  • 査読あり
• [雑誌論文] Missense and Nonsense Mutations of the Flavin-containing Monooxygenase 3 Genein a Japanese Cohort (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimizu, M.Tomioka, S., Murayama, N.and Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Drug Metab.Pharmacokinet. 22 ページ: 61-64
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stop codon mutations in the flavin-containing monooxygenase 3 (FMO3) gene responsible for trimethylaminuria in a Japanese population. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki H, Fujita H, Gunji T, Zhang Z, Kamataki T, Cashman JR, Shimizu, M
  • 雑誌名: Mol.Genet.Metab. 90 ページ: 58-63
  • 査読あり
• [学会発表] INDIVIDUAL DIFFERENCES O FOXIDATIVEME TABOLISM OF MEDICINES AND THEIR CLINICAL SIGNIFICANCE (2008)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Yamazaki, ^a DimitriosZonios, ^b MakikoShimizu, ^a JohnBennett, ^b NorieMurayama
  • 学会等名: Pan-Pacific International Partnership Conference on Pharmaceutical and Life Sciences The 4th US-Japan Joint Conference
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20080100
• [学会発表] ヒト肝チトクロームP450触媒活性に及ぼすサリドマイドの影響 (2008)
  • 著者名/発表者名: 村山 典恵, 柳田 千裕, 清水 万紀子, 山崎 浩史
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-28
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] ヒト肝チトクロームP450触媒活性に及ぼすサリドマイドの影響 (2008)
  • 著者名/発表者名: 永島 里美, 清水 万紀子, 村山 典恵, 山崎 浩史
  • 学会等名: 目本薬学会第128年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-28
• [学会発表] 日本人におけるCYP2C19^*17の頻度とCYP2C19代謝活性に及ぼす影響 (2007)
  • 著者名/発表者名: 杉本 勝良, 宇野 司, 山崎 浩史, 立石 智則
  • 学会等名: 第28回日本臨床薬理学会年会
  • 発表場所: 栃木
  • 年月日: 20071200
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] 薬物代謝酵素フラビン含有モノオキシゲナーゼがもたらすアミン化合物酸化的代謝の個人差に関する臨床薬理学研究 (2007)
  • 著者名/発表者名: 山崎 浩史, 清水 万紀子, 永島 里美, 村山 典恵
  • 学会等名: 第28回日本臨床薬理学会年会
  • 発表場所: 栃木
  • 年月日: 20071200
• [学会発表] Oxygenation Activities of the Flavin-Containing Monooxygenase 3(FMO3) Variants Found in Japanese (2007)
  • 著者名/発表者名: Satomi Nagashima, Makiko Shimizu, Hiroshi Yano, Norie Murayama, and Hiroshi Yamazaki
  • 学会等名: 22nd JSSX/8th ISSX meeting
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20071000
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Voriconazole methyl hydroxylation and N-oxidation catalyzed by CYP3A4 and CYP2C19 in human liver microsomes (2007)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Yamazaki, Norie Murayama, Naoko Imai, Takahisa Nakane, Makiko Shimizu
  • 学会等名: 22nd JSSX/8th ISSX meeting
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20071000
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Omega- and 4-Hydroxylation of theAnesthetic Agent Propofol Catalyzed by HumanLiver Microsomal Cytochrome P450 2B6 (2007)
  • 著者名/発表者名: Norie Murayama, Masaki Minoshima, Makiko Shimizu, F.Peter Guengerich, and Hiroshi Yamazaki
  • 学会等名: 22nd JSSX/8th ISSX meeting
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20071000
• [学会発表] Genetic Polymorphism of the Flavin-Containing Monooxygenase 3(FMO3) Associatedwith Trimethylaminuria in a Japanese Cohort (2007)
  • 著者名/発表者名: Makiko Shimizu, Satomi Nagashima, Norie Murayama and Hiroshi Yamazaki
  • 学会等名: 22nd JSSX/8th ISSX meeting
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20071000
• [図書] 日本医療薬学会会報 (2007)
  • 著者名/発表者名: 山崎 浩史
  • 総ページ数: 93
  • 出版者: 薬物治療の最適化とバイオマーカーの利用
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] 中山書店(印刷中) (2007)
  • 著者名/発表者名: 山崎 浩史
  • 出版者: 毒性物質の生体内運命「最新毒性病理学」
• [図書] 南江堂 (2007)
  • 著者名/発表者名: 山崎 浩史, 横井 毅
  • 総ページ数: 422
  • 出版者: 製剤学 改訂第5版
• [図書] 臨床薬理研究進行財団(印刷中) (2007)
  • 著者名/発表者名: 山崎 浩史, 清水 万紀子, 永島 里美, 村山 典恵
  • 出版者: 薬物代謝酵素フラビン含有モノオキシゲナーゼがもたらすアミン化合物酸化的代謝の個人差に関する臨床薬理学研究「臨床薬理の進歩No.29」