| 研究課題/領域番号 |
17390040
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
鈴木 洋史 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80206523)
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| 研究分担者 |
菅原 寧彦 東京大学, 医学部附属病院, 助教授 (90313155)
伊藤 晃成 東京大学, 医学部附属病院, 助教授 (30323405)
高田 龍平 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (90376468)
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| キーワード | 脂質 / 胆汁排泄 / 胆汁酸 / コレステロール / 遺伝病 |
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| 研究概要 |
生活習慣病の治療では脂質代謝がひとつの標的となるが、生体内脂質の恒常性維持においては、消化管吸収と胆汁排泄が重要な役割を果たす。リン脂質・コレステロール・胆汁酸はミセルを形成して胆汁排泄を受けることから、三者がリンクした排泄機構が存在していることが想定されているが、三者のリンクした排泄機構は未解明である。本研究では、小腸および肝臓に発現するリン脂質トランスポーター・胆汁酸トランスポーターの基質特異性・輸送機構についてcDNAを用いて解析し、さらにコレステロールトランスポーターを同定することにより、脂質の消化管吸収・胆汁排泄機構を明らかとすることを目的としている。
リン脂質の胆汁排泄に関してはMDR3/ABCB4に焦点をあて、研究を進めている。ヒトMDR3を発現するアデノウィルスベクターの構築に成功し、各種哺乳類細胞に感染時、蛋白発現が見られることをウェスタンブロット・免疫染色により確認された。現在、輸送機構の解析とともに、MDR3遺伝子変異により引き起こされるPFIC3の病態発症機構に関する検討を進めている。
胆汁酸の胆汁排泄についてはBSEP/ABCC11遺伝子発現系を用いた検討により、基質の輸送にはアクセプター分子が不要であること、二種の遺伝子変異に関しては細胞膜へのトラフィック異常によりPFIC2が発症すること、ラット・ヒトBSEP間には胆汁組成を反映した基質特異性の種差が存在することが明らかとなった。
コレステロールトランスポーター候補分子としては、ABCG5・ABCG8およびニーマンピック様蛋白質(NPC1L1)に着目している。ABCG5/G8は哺乳類発現ベクターの構築に成功し、共発現系を作成中である。ニーマンピック様蛋白質に関しては、哺乳類細胞に安定発現させた場合にコレステロール吸収が増加することを見出しており、現在その輸送機構について詳細な解析を進めている。
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