| 研究課題/領域番号 |
17390040
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
鈴木 洋史 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80206523)
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| 研究分担者 |
菅原 寧彦 東京大学, 医学部附属病院, 助教授 (90313155)
伊藤 晃成 東京大学, 医学部附属病院, 助教授 (30323405)
高田 龍平 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (90376468)
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| キーワード | 脂質 / 胆汁排泄 / 胆汁酸 / コレステロール / 遺伝病 |
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| 研究概要 |
生活習慣病の治療では脂質代謝が一つの標的となるが、生体内の恒常性維持においては、消化管吸収と胆汁排泄が重要な役割を果たす。リン脂質・コレステロール・胆汁酸は胆汁排泄を受け胆汁ミセルを形成するため、吸収・排出機構における三者の関連が想定されているが、未だ不明な点が多い。本研究課題は、小腸および肝臓に発現するリン脂質トランスポーター・コレステロールトランスポーター・胆汁酸トランスポーターの基質特異性・輸送機構について解析し、胆汁脂質の消化管吸収・胆汁排出機構を明らかにすることを目的としている。
リン脂質の胆汁排泄に関しては、MDR3/ABCB4に焦点をあてた研究を行った。昨年度までに構築したヒトMDR3発現アデノウィルスベクターを用い、in vitro機能評価を行った。生理的発現と同じ頂端膜に発現する極性細胞を用いた輸送実験の結果、高濃度の胆汁酸の添加によりMDR3発現に伴うリン脂質の排出亢進が見られた。さらに、PFIC3・ICPに見られるMDR3遺伝子変異に関して検討した結果、蛋白の成熟不全による局在異常が生じる変異体が認められ、病態発症メカニズムの一端が明らかとなった。
コレステロール吸収に関わるトランスポーターであるNPC1L1については、ヒト消化管由来のCaco-2細胞に遺伝子導入した安定発現株を用いて種々の解析を行った。リン脂質・ステロール・胆汁酸からなる胆汁ミセルからの吸収を評価した結果、コレステロールは植物ステロールよりも輸送活性が強く、どちらのステロールの輸送も新規高脂血症治療薬であるエゼチミブの添加により濃度依存的に阻害されることが明らかとなった。
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