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2005 年度 実績報告書

新たな疾患治療を目指したカルシウム活性化カリウムチャネル作用薬の薬効解析と応用

研究課題

研究課題/領域番号 17390045
研究機関名古屋市立大学

研究代表者

今泉 祐治  名古屋市立大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (60117794)

研究分担者 大矢 進  名古屋市立大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (70275147)
戸苅 彰史  愛知学院大学, 歯学部, 教授 (80126325)
キーワードカルシウム活性化カリウムチャネル / カリウムチャネル開口薬 / ピマル酸 / 心筋ミトコンドリア / 心筋保護作用 / 間質細胞 / リアノジン受容体 / ペースメーカー細胞
研究概要

神経・筋などの興奮性細胞において、Ca^<2+>過負荷による障害発生の抑制には、電位感受性Ca^<2+>チャネル活性に負の帰還をもたらすCa^<2+>依存性K^+チャネルの機能亢進が有効と考えられている。Ca^<2+>依存性K^+チャネルの一つであるBKチャネルの開口物質は、緊張性膀胱(頻尿)治療・脳虚血障害軽減などの作用が期待されている。今年度、ピマル酸関連化合物の構造活性相関から現在知られている最強の活性を持つ化合物(12,14-ジクロロアビエチン酸)の探索に成功した。
ごく最近、心筋ミトコンドリア内膜上にもBKチャネルが発現している可能性が示唆され、その生理機能解明と各種の疾患・病態との関わりの解明は、極めて注目すべき課題である。今年度、心筋ミトコンドリアにBKチャネルが機能的に発現し、それが虚血時の心筋保護作用に関与している可能性を示すことが出来た。
一方、消化管などの間質細胞においては、自発性の細胞内Ca^<2+>濃度変化がCa^<2+>依存性イオンチャネルを制御することにより、電気信号に変換され組織内を伝播するため、組織に律動性の運動をもたらすことが知られている。しかし、その機構の詳細は不明であるため、また、ペースメーカー機能に作用する薬物のスクリーニング系が存在しないため、ペースメーカー機能のモデルを再構築することを試みた。今年度、消化管間質細胞において発現が確認された3型リアノジン受容体遺伝子とSK2チャネル遺伝子をHEK培養細胞に導入したところ、消化管から得た組織小片の系と極めて類似した自発性Ca^<2+>遊離とそれに起因する伝搬性の膜電位変化が観察された。消化管を含めた末梢組織ペースメーカーモデル構築の基盤となると考えられる。

  • 研究成果

    (9件)

すべて 2006 2005

すべて 雑誌論文 (7件) 図書 (2件)

  • [雑誌論文] Two-step Ca^<2+> intracellular release underlies excitation-contraction coupling in mouse urinary bladder myocytes2006

    • 著者名/発表者名
      Morimura et al.
    • 雑誌名

      American Journal of Physiology 290(2)

      ページ: C388-C403

  • [雑誌論文] Molecular mechanisms for BK channel activation by a novel opener, 12, 14-dichlorodehydroabietic acid2006

    • 著者名/発表者名
      Sakamoto et al.
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 316(1)

      ページ: 144-153

  • [雑誌論文] Activation of large-conductance Ca^<2+> activated K^+ channels by cannabinoids2006

    • 著者名/発表者名
      Sade et al.
    • 雑誌名

      American Journal of Physiology 290(1)

      ページ: C77-C86

  • [雑誌論文] Inherent pacemaker function of duodenal GIST2006

    • 著者名/発表者名
      Furuzono et al.
    • 雑誌名

      European Journal of Cancer 42(2)

      ページ: 243-248

  • [雑誌論文] Cardioprotective effects of estradiol include the activation of large-conductance Ca^<2+>-activated K^+ channels in cardiac mitochondria2005

    • 著者名/発表者名
      Ohya et al.
    • 雑誌名

      American Journal of Physiology 289(4)

      ページ: H1635-H1642

  • [雑誌論文] Sulphonylurea receptors differently modulate ICC pacemaker Ca^<2+> activity and smooth muscle contractility2005

    • 著者名/発表者名
      Nakayama et al.
    • 雑誌名

      Journal of Cell Science 118(18)

      ページ: 4163-4173

  • [雑誌論文] K^+ currents regulate the resting membrane potential, proliferation, and contractile responses in ventricular fibroblasts and myofibroblasts2005

    • 著者名/発表者名
      Chilton et al.
    • 雑誌名

      American Journal of Physiology 288(6)

      ページ: H2931-H2939

  • [図書] Ca^<2+> releasing channels in pulmonary vascular smooth muscle cells (Ion channels in the pulmonary vasculature, edited by Yuan Jason X.-J.)2005

    • 著者名/発表者名
      Imaizumi Y, Muraki K.
    • 総ページ数
      147-166
    • 出版者
      Marcel Dekker Inc
  • [図書] 血管平滑筋細胞イオンチャネルとリモデリング(イオンチャネル最前線update、倉智嘉久編集)2005

    • 著者名/発表者名
      村木克彦, 今泉祐治
    • 総ページ数
      147-166
    • 出版者
      医歯薬出版

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公開日: 2007-04-02   更新日: 2016-04-21  

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