研究課題
基盤研究(B)
食塩感受性高血圧Dahl(Dahl-S)ラットにおいて、高食塩食摂取により血圧が上昇すること、普通食塩食あるいは低食塩食は血圧には影響を与えないこと、食塩抵抗性Dahl(Dahl-R)ラットでは、高食塩食・普通食塩食・低食塩食のいずれにおいても血圧には影響を与えないことが明らかとなった。Dahl-Sラットにおいて、上皮型ナトリウムチャネル(ENaC)α,βおよび_γサブユニットmRNAの発現は高食塩食摂取により増大すること、ENaCの細胞内トラッフィキングを制御するserum and glucocorticoid-regulated kinase1(SGK1)のmRNAおよびタンパク発現が、Dahl-Sラットにおいては、増大することが明らかとなった。Dahl-Rラットにおいては、ENaCαサブユニットmRNAの発現は高食塩食摂取により低下し、一方低食塩食摂取によりENaCαサブユニットmRNAの発現は低食塩食摂取により増大することが明らかとなった。正常遠位部尿細管上皮細胞において、低浸透圧刺激によりENaC mRNAは増大するが、この増大機構に受容体型チロシンキナーゼが関与して、そのシグナル下流にJNKが関与していることが明らかとなった。これらの細胞内シグナルとしてクロライドイオンが重要な働きを果たしていることも明らかとなった。以上のことから、食塩感受性高血圧症における異常制御機構として、ENaCおよびSGK1の発現制御の破綻があることが明らかとなった。さらにアルドステロンが細胞内ENaCの細胞内局在部位移動速度および局在部位の変化をもたらすことが明らかとなった。腎遠位部尿細管モデル細胞において、アルドステロン非処理の細胞においては、多くのNaCはゴルジ装置に存在し、アルドステロン刺激により、産生されたENaCの多くはERに存在し、管腔側膜上から細胞内へのENaC取り込み速度が低下し、一方細胞内から管腔側膜上への移動速度には変化を及ぼさないことを明らかとした。浸透圧上昇により、ENaCの管腔側膜上から細胞内へ取り込み速度が上昇し、この細胞内に取り込まれたENaCは、ERへのリサイクルされることも明らかとなった。24時間に渡る低浸透圧負荷は、ENaCのβ/γ mRNA発現を増強させること、およびこれらのmRNAの発現増強に係わるシグナルとして、p38が関与しているを示した。浸透圧変化によるENaC遺伝子発現制御、またENaCタンパクの細胞内移動制御に係わるSGK1遺伝子発現制御に細胞内カルシウムイオンが関与していることも明らかした。
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