研究課題
基盤研究(B)
レプチンは視床下部のニューロンに作用しい摂食行動の制御に重要な役割をしている。視床下部にはNPY、POMC、 MCH、オレキシン、 CRHなど摂食行動の制御に非常に重要な役割を果たしている神経ペプチドを産生するニューロン群が存在している。レプチンはこれらのニューロンを介して摂食行動を制御していると考えられており、これらのニューロンのレプチンによる制御機構を解明することは摂食行動を理解するうえで重要である。本研究では、レプチンがこれらの視床下部ペプチド作動性ニューロンを制御するメカニズムを細胞レベルおよび個体レベルで検討することを目的とした。われわれはレプチンが、オレキシン神経のみならずエネルギーホメオスタシスの維持機構にかかわる他の視床下部神経へ及ぼす作用とその細胞内機構の解明を目的に解析を行った。スライスパッヂクランプ法を用いた電気生理学的解析により、レプチンはオレキシンニューロンやNPYニューロンに対してJAK2およびPI3Kの活性化を介してK-ATPチャネルを活性化することにより抑制的に働いていることを明らかにした。一方、POMC神経に対してはJAK2およびMAPKKの活性化を介して非選択的カチオンチャネルを活性化すること忙より活性化を引き起こすことを見いだした。さらに、TNFαがPI3Kの活性化を介してK-ATPチャネルを活性化することにより抑制を引き起こすことを見出した。これらのメカニズムは、個体においてエネルギーバランスに応じた覚醒レベルの調節や、感染症にともなうノンレム睡眠の増加に関与している可能性があり、現在、オレキシン欠損マウスを用いて検討を行っている。
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