メチルフェニデートの精神依存形成機構に関する基礎的研究

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17390069
• 研究機関: 星薬科大学
• 研究代表者: 鈴木 勉 星薬科大学, 薬学部, 教授 (90130757)
• キーワード: メチルフェニデート / 覚せい剤 / 精神依存 / ドパミン / セロトニン

研究概要

本研究では、methylphenidate(MPD)の中枢興奮作用をmethamphetamine(METH)と比較検討した。METHおよびMPD処置により側坐核におけるdopamine濃度の上昇が認められ、この作用はphosphoinositide 3-kinase(PI3-K)阻害薬の前処置により抑制された。しかしながら、METHは5-HT濃度を上昇させたのに対し、MPDは5-HT濃度に影響を及ぼさなかった。また、METH処置により自発運動促進作用に対する逆耐性が形成されたが、MPDは逆耐性を形成しなかった。さらに、両薬物による報酬効果が消失後、再燃されるか否かを検討した結果、METH誘発報酬効果は再燃されたのに対し、MPD誘発報酬効果は再燃されなかった。次に、両薬物がastrocyteおよび神経細胞に与える影響を検討した。その結果、前脳部由来初代培養神経/glia共培養細胞にMETHまたはMPDを処置することによりastrocyteの活性化が惹起され、この作用はPI3-K阻害薬の共処置により抑制された。さらに、高濃度のMETHは神経のマーカーであるMAP-2a/b陽性細胞数の減少およびapoptosis関連タンパクcleaved caspase-3の誘導を引き起こしたが、MPDはこのような作用を示さなかった。
以上、本研究の結果から、METHおよびMPD誘発dopamine遊離作用ならびにastrocyte活性化作用にPI3-Kが関与することが明らかとなった。さらに、両薬物の作用には相違点が存在し、METHによる強力な薬理作用発現や神経細胞死誘発には5-HT神経系とdopamine神経系の相互作用が一部関与している可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Implication of protein kinase C in the orexin-induced elevation of extracellular dopamine levels and its rewarding effect. (2007)
  • 著者名/発表者名: Narita M, Nagumo Y, Miyatake M, Kurokawa K, Kurahashi K, Suzuki T
  • 雑誌名: Eur.J.Neurosci 25 ページ: 1537-1545
• [雑誌論文] Direct involvement of orexinergic systems in the activation of the mesolimbic dopamine pathway and related behaviors induced by morphine. (2006)
  • 著者名/発表者名: Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S, Narita M, Khotib J, Miyatake M, Sakurai T, Yanagisawa M, Nakamachi T, Shioda S, Suzuki T
  • 雑誌名: J.Neurosci. 26 ページ: 398-405
• [雑誌論文] Direct evidence of astrocytic modulation in the development of rewarding effects induced by drugs of abuse. (2006)
  • 著者名/発表者名: Narita M, Miyatake M, Narita M, Shibasaki M, Shindo K, Nakamura A, Kuzumaki N, Nagumo Y, Suzuki T
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology 31 ページ: 2476-2488
• [雑誌論文] Role of Src family kinase in the rewarding effect and hyperlocomotion induced by morphine. (2006)
  • 著者名/発表者名: Narita M, Kato H, Kasukawa A, Narita M, Suzuki M, Takeuchi T, Suzuki T
  • 雑誌名: Neuroreport 17 ページ: 115-119
• [雑誌論文] Role of neuronal NR2B subunit containing NMDA receptor-mediated Ca^<2+> influx and astrocytic activation in cultured mouse cortical neurons and astrocytes. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Narita M, Miyatake M, Yajima Y, Suzuki T
  • 雑誌名: Synapse 59 ページ: 10-17
• [雑誌論文] Chronic morphine treatment increases the expression of the neural cell adhesion molecule in the dorsal horn of the mouse spinal cord. (2006)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Narita M, Narita M, Niikura K, Suzuki T
  • 雑誌名: Neurosci. Lett. 399 ページ: 2025-205
• [雑誌論文] Role of gap junction in the expression of morphine-induced antinociceptin. (2006)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Narita M, Nakamura A, Suzuki T
  • 雑誌名: Eur.J.Pharmacol. 535 ページ: 169-171
• [雑誌論文] Chronic morphine treatment increases the expression of vesicular glutamate transporter 1 in the mouse spinal cord. (2006)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Narita M, Narita M, Suzuki T
  • 雑誌名: Eur.J.Pharmacol. 535 ページ: 166-168
• [雑誌論文] The implication of protein kinase C in the cell-cell interaction during the development of dependence on morphine. (2006)
  • 著者名/発表者名: Narita M, Miyatake M, Suzuki M, Suzuki T
  • 雑誌名: Nippon Yakurigaku Zasshi 127 ページ: 32-35
• [雑誌論文] Generalization of NMDA-receptor antagonist to the discriminative stimulus effects of κ-opioid receptor agonists U-50, 488H, but not TRK-820 in rats. (2006)
  • 著者名/発表者名: Mori T, Nomura M, Yoshizawa K, Nagase H, Sawaguchi T, Narita M, Suzuki T
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Sci 100 ページ: 157-161
• [雑誌論文] Effects of μ-, δ- and κ-opioid receptor agonists on methamphetamine-induced self-injurious behavior in mice (2006)
  • 著者名/発表者名: Mori T, Ito S, Kita T, Narita M, Suzuki T, Sawaguchi T
  • 雑誌名: Eur.J.Pharmacol. 532 ページ: 81-87
• [雑誌論文] Implication of Src family kinase-dependent phosphorylation of NR2B subunit-containing NMDA receptor in the rewarding effect of morphine. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Narita M, Miyatake M, Narita M, Asato M, Hareyama N, Nozaki H, Takagi T, Suzuki M, Suzuki T
  • 雑誌名: Jpn.J.Neuropsychopharmacology 26 ページ: 119-124
• [雑誌論文] オピオイド鎮痛薬の適正使用-オピオイド鎮痛薬の有効性と限界- (2006)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 勉, 尾崎雅彦, 鈴木雅美, 矢島義識, 成田 年
  • 雑誌名: 日本炎症・再生医学会雑誌 26 ページ: 96-100
• [雑誌論文] Lack of the development of behavioral sensitization to methylphenidate in mice : Correlation with the reversible astrocytic activation
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Shindo K, Miyatake M, Kurokawa K, Higashiyama K, Suzuki M, Narita M
  • 雑誌名: Eur.J.Pharmacol. Submitted