研究課題
基盤研究(B)
本研究では、methylphenidate(MPD)の中枢興奮作用をmethamphetamine(METH)と比較検討した。METHおよびMPD処置により側坐核におけるdopamine濃度の上昇が認められ、この作用はphosphoinositide 3-kinase(PI3-K)阻害薬の前処置により抑制された。しかしながら、METHは5-HT濃度を上昇させたのに対し、MPDは5-HT濃度に影響を及ぼさなかった。また、METH処置により自発運動促進作用に対する逆耐性が形成されたが、MPDは逆耐性を形成しなかった。さらに、両薬物による報酬効果が消失後、再燃されるか否かを検討した結果、METH誘発報酬効果は再燃されたのに対し、MPD誘発報酬効果は再燃されなかった。次に、両薬物がastrocyteおよび神経細胞に与える影響を検討した。その結果、前脳部由来初代培養神経/glia共培養細胞にMETHまたはMPDを処置することによりastrocyteの活性化が惹起され、この作用はPI3-K阻害薬の共処置により抑制された。さらに、高濃度のMETHは神経のマーカーであるMAP-2alb陽性細胞数の減少およびapoptosis関連タンパクcleaved caspase-3の誘導を引き起こしたが、MPDはこのような作用を示さなかった。以上、本研究の結果から、METHおよびMPD誘発dopamine遊離作用ならびにastrocyte活性化作用にPI3Kが関与することが明らかとなった。さらに、両薬物の作用には相違点が存在し、METHによる強力な薬理作用発現や神経細胞死誘発には5-HT神経系とdopamine神経系の相互作用が一部関与している可能性が示唆された。
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