| 研究課題/領域番号 |
17390071
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| 研究機関 | 産業医科大学 |
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研究代表者 |
筒井 正人 産業医科大学, 医学部, 助教授 (70309962)
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| 研究分担者 |
下川 宏明 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (00235681)
上田 陽一 産業医科大学, 医学部, 教授 (10232745)
柳原 延章 産業医科大学, 医学部, 教授 (80140896)
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| キーワード | 一酸化窒素合成酵素 / マウス / 遺伝子改変 / 一酸化窒素 / ノックアウト / 動脈硬化 / 尿崩症 / メタボリック症候群 |
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| 研究概要 |
生体内におけるNOの真の役割は未だ十分に解明されていない。我々は、この点を検討するために、3つのNOSsがすべて欠失したNOS完全欠損マウス(トリプルn/i/eNOS^<-/->マウス)を、世界で初めて作製した(PNAS 2005)。
シングルNOS^<-/->マウスを異種交配させて、3年をかけて、トリプルn/i/eNOS^<-/->マウスを創出した。Western blot解析及びL-citrulline assayで評価した、このマウスにおけるNOSsの発現と機能は、lipopolysaccharide投与の前後において、完全に欠如していた。このプロジェクトの開始時には、トリプルn/i/eNOS^<-/->マウスが胎生致死であることも予想したが、幸運にもそうではなかった。しかし、出生率と生存率は、野生型マウスに比して、トリプルNOS^<-/->マウスで著明に低下していた。死因の病理学的解析では、急性心筋梗塞や腎病変が認められた。Tail-cuff法で測定したトリプルNOS^<-/->マウスの血圧は、eNOS^<-/->マウスと同程度の高血圧を示した。最初に気付いた顕著な表現型は、腎性尿崩症であった。また、トリプルNOS^<-/->マウスには、全身の動脈に自然発症の動脈硬化が観察され、さらに心肥大やメタボリックシンドロームの病態も認められた。
トリプルn/i/eNOS^<-/->マウスには、上記のような多彩な循環器病の表現型が認められたことから、NOSシステムに由来するNOは生体の恒常性の維持においてやはり中心的な役割を果たしており、特に循環器系において重要な役割を果たしていることが示唆された。さらに、このマウスは、動脈硬化、メタボリックシンドローム、あるいは老化の、新しい病態モデルであると考えられた。今後も、この世界初の遺伝子改変動物を用いて、循環器病におけるNOの真の役割を、新しい視点で解明していきたい。
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