| 研究概要 |
一酸化窒素合成酵素(NOS)システムは,神経型NOS(nNOS),誘導型NOS(iNOS),及び内皮型NOS(eNOS)の3種類のアイソフォームで構成される。これまで,生体内におけるNOSシステムの役割が,非選択的NOS阻害薬を用いて研究されてきた。しかし,これらのNOS阻害薬には特異性に問題があるために,NOSシステムの真の役割は未だ十分に解明されていない。この点を検討するために,我々は,3つのNOSsをすべて欠失させたNOSシステム完全欠損マウス(トリプルn/i/eNOSs欠損マウス)を世界に先駆けて創出した(PNAS2005)。本研究では,このマウスにおける表現型を解析した。
このマウスは胎生致死ではなく誕生したが,生存率は野生型マウスに比して著明に低下していた。興味深いことに,死因の病理学的検索では,トリプルNOSs欠損マウスの実に半数以上が,高度の冠動脈硬化を伴う自然発症の心筋梗塞で死亡していた。さらに,このマウスには,内臓肥満,高血圧,高脂血症,耐糖能異常,インスリン抵抗性などのメタボリックシンドロームの病態が認められた。重要なことに,トリプルNOSs欠損マウスの血管や心臓にはレニン、アンギオテンシン系の活性化が認められ,更に,アンギオテンシンII1型受容体(AT1)拮抗薬を長期に経口投与すると,これらの病態はすべて有意に改善した。従って,当該病態の成因にはAT1を介した機序が関与していることが示唆された。加えて,平成19年度には,トリプルNOSs欠損マウスにおいて,骨代謝回転と骨密度が有意に増加していることも明らかにした。
以上,我々は,全NOSシステムが,循環器系,内分泌代謝系や骨系において重要な役割を果たしていることを初めて明らかにした。
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