2量体転写因子NF-E2による血小板形成の制御メカニズムの解明

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17390074
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 本橋 ほづみ 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 助教授 (00282351)
• キーワード: 少Maf群蛋白質 / 巨核球 / 転写制限 / NF-E2 p45 / 胞体突起形成

研究概要

転写因子p45の遺伝子破壊マウスや、我々が作製した小Maf群因子遺伝子破壊マウスでは、巨核球の成熟は認められるものの、胞体突起形成が著しく障害されており、末梢血中の血小板の減少が認められる。この結果から、p45と小Maf群因子が形成する2量体転写因子NF-E2の機能が、巨核球の最終分化に必須であると考えられた。そこで、本研究は、巨核球におけるp45と小Maf群因子の機能解析と、それらにより制御される標的遺伝子群の探索・同定を通して、胞体突起形成の分子機構を明らかにすることを目的とする。NF-E2は、転写因子であることから、核内に局在するということが想定されてきたが、今年度の研究から、小Maf群因子が常に核内に存在するのに対して、p45は、骨髄細胞の細胞質にも核にも同様に存在することが明らかになった。何らかの刺激によりp45が核移行することで、NF-E2の活性が発揮される、あるいは、細胞質において小Maf群因子に依存しないp45の機能がある、という2つの可能性が考えられ、これら2つの観点から解析を進めている。また、NF-E2の下流で制御されている因子として、新規に単離されたクローン325の遺伝子破壊マウスの解析を進めたところ、同遺伝子は、巨核球からの胞体突起形成に重要であることが明らかになった。さらに、NF-E2の下流で制御されている遺伝子を、より幅広く明らかにするために、現在、p45欠損マウスの胎児肝臓から巨核球の初代培養を行い、発現遺伝子の網羅的解析を行いつつある。

研究成果

• [雑誌論文] Hepatocyte-specific deletion of the keap1 gene activates Nrf2 and confers potent resistance against acute drug toxicity. (2006)
  • 著者名/発表者名: Okawa, H., Motohashi, H.^*, Kobayashi, A., Aburatani, H., Kensler T.W., Yamamoto, M.(^*co-corresponding author)
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 339 ページ: 79-88
• [雑誌論文] Genetic evidence that small Maf proteins are essential for the activation of antioxidant response element-dependent genes. (2005)
  • 著者名/発表者名: Katsuoka, F., Motohashi, H.^*, Ishii, T., Aburatani, H., Engel., J.D., Yamamoto, M.(^*co-corresponding author)
  • 雑誌名: Mol.Cell.Biol. 25 ページ: 8044-8051
• [雑誌論文] Nrf2 transcriptionally activates the mafG gene through an antioxidant response element. (2005)
  • 著者名/発表者名: Katsuoka, F., Motohashi, H.^*, Engel, J.D., Yamamoto, M.(^*co-crresponding author)
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 280 ページ: 4483-4490
• [雑誌論文] Constitutively active aryl hydrocarbon receptor expressed specifically in T-lineage cells cause thymus involution and suppresses the immunization-induced increase in splenocytes. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nohara, K., Pan, X., Tsukumo, S., Hida, A., Ito, T., Nagai, H., Inouye, K., Motohashi, H., Yamamoto, M., Fujii-Kuriyama, Y., Tohyama, C.
  • 雑誌名: J.Immunol. 174 ページ: 2770-2777
• [雑誌論文] Constitutive expression of aryl hydrocarbon receptor in keratinocytes causes inflammatory skin lesions. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tauchi, M., Hida, A., Negishi, T., Katsuoka, F., Noda, S., Mimura, J., Hosaya, T., Yanaka, A., Aburatani, H., Fujii-Kuriyama, Y., Motohashi, H.^*, Yamamoto, M.(^*corresponding author)
  • 雑誌名: Mol.Cell.Biol. 25 ページ: 9360-9368