研究課題
基盤研究(B)
1.CagAが生物活性を示す上で重要な要因であるCagAの膜移行活性は、チロシンリン酸化部位を含むEPIYA配列のリン酸化非依存的な機能であることを明らかにした。2.CagAにより活性化されたSHP-2はFAKを基質分子として直接認識し、FAKの活性化に必要とされるリン酸化チロシンを脱リン酸化することを明らかにした。その結果、細胞内FAKの活性化が抑制され、CagA依存的な細胞形態変化が誘導されていることが明らかとなった。3.CagA発現に伴った遺伝子発現の経時的変化をDNAチップ法で解析した。その結果、CagAはPLCγ/カルシニューリン経路を介して転写因子NFATの核内移行を促進し、NFAT依存的な転写を活性化することを明らかにした。CagA依存的なNFAT活性化はピロリ菌毒素VacAの生物活性により抑制され、NFAT核内移行に関する両分子活性は拮抗することが明らかとなった。4.臨床検体から単離されたピロリ菌に由来したCagA分子多型に基づいた一連の人工改変分子間の細胞内標的分子との複合体形成能を比較検討した。その結果、EPIYAサイトの数および組み合わせに依存して、細胞内シグナル伝達系の脱制御に関わるCagA生物活性が変動することを明らかにした。5.CagAは細胞内において多量体を形成する(Higashi, Proc.Natl.Acad.Sci.C/SA.,2002)。種々の変異型CagA分子を用いた解析から、CagA多量体形成に必要とされる16アミノ酸からなるCagA多量体化モチーフを明らかにした。また、チロシンポスファターゼSHP-2活性に依存した細胞運動能および細胞形態に影響を及ぼすCagA生物活性の発現には、多量体形成が必要であることを明らかにした。
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