| 研究課題/領域番号 |
17390090
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| 研究機関 | 金沢大学 |
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研究代表者 |
佐藤 博 金沢大学, がん研究所, 教授 (00115239)
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| 研究分担者 |
滝野 隆久 金沢大学, がん研究所, 助教授 (40322119)
宮森 久志 金沢大学, がん研究所, 助手 (30345631)
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| キーワード | MT1-MMP / APP / アルファーセクレターゼ / ベーターアミロイド / GDF15 / TGFベーター / p53 / 増殖抑制 |
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| 研究概要 |
膜型マトリックスメタロプロテアーゼ-1(MT1-MMP)はがん、炎症性疾患などに密接に関与している。これら疾患におけるMT1-MMPの機能を明らかにする目的で発現クローニング法を開発し、新規基質の探索を行い以下の分子を同定した。
1.MT1-MMPの新規基質としてアミロイド前駆体タンパク(APP)を同定した。MT-MMPファミリーの内、脳で特異的に発現するMT3-MMP, MT5-MMPも細胞表面のAPPをベーターアミロイドペプチド配列内で切断・シェディングする所謂アルファーセクレターゼであった。しかし、アルファーセクレターゼにもかかわらずベーターアミロイドの産生は低下しなかったことから、ベーターアミロイドペプチドの産生は細胞表面で起こるのではないことが強く示唆された。
2.MT1-MMPの新規基質としてTGFベーターファミリーのGDF(Growth Differentiation Factor)15/MIC-1を同定した。MT1-MMPはGDF15のmature formのAsn252-Met253間を切断し、サイトカイン活性を失活させた。GDF15はがん細胞に作用し、p53活性化(リン酸化)、p21の産生を促進することにより増殖を阻害するがMT1-MMPによる切断により増殖抑制活性を喪失した。また、GDF15遺伝子はp53の下流に位置することからp53活性化によりGDF15遺伝子からのmRNA産生も増強された。以上の結果から、MT1-MMPによるGDF15切断・不活性化はがん細胞のGDF15による増殖抑制を解除することが示され、GDF15とMMP阻害剤の併用が増殖抑制には効果的であった。
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