| 研究概要 |
感染・炎症において過剰に生成される一酸化窒素(NO)は、感染病態の制御に密接に関わる。我々はこれまでに、核酸塩基グアノシンのニトロ化産物である8-ニトログアノシンがNO産生に依存して生成すること、さらにそのものがウイルス変異を誘発することを明らかにしてきた。さらに本研究課題において前年度までに、8-ニトログアノシンはウイルスに対してのみでなく、哺乳細胞に対しても変異原性を有することを明らかにした。一方、本年度は、NOの2次シグナル分子であるサイクリックGMP(cGMP)のグアニン部分がニトロ化された、全く新規の環状ヌクレオチドである、8-ニトログアノシン3^,、5^,-環状1リン酸(8-ニトロcGMP)が細胞内で生成することを証明した。興味あることに、8-ニトロcGMPはcGMPシグナル活性を保持しながら、cGMPにはないNO固有のシグナル機能を有していた。すなわち、8-ニトロcGMPによる細胞内シグナル伝達機構に関して、8-ニトロcGMPが、転写制御因子Keap1のSH基と反応して、新しいタイプの翻訳後修飾を誘発することが分かってきた。具体的には、蛋白質のCys-SH基と8-ニトロcGMPとの求核置換反応による蛋白質8-thioalkoxy-cGMPアダクト生成反応であり、我々はこの蛋白質の翻訳後修飾を"S-guanylation(S-グアニル化)"と名付けた。すなわち、NO→酸化ストレス→ヌクレオチドニトロ化→8-ニトロcGMP→細胞内Cys(SH)含有センサー蛋白質(Keap1等)のS-gunaylation→蛋白質・酵素の構造・機能改変→シグナル伝達というユニークなシグナル伝達経路である。以上の結果より、感染・炎症におる核酸ニトロ化は、ゲノム修飾による遺伝子変異の促進とともに、そのシグナル活性によって細胞機能の修飾と病態制御に重要な役割を果たしていることが示された。
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