| 研究課題/領域番号 |
17390103
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| 研究機関 | 神戸大学 |
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研究代表者 |
林 祥剛 神戸大学, 医学部, 教授 (50189669)
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| 研究分担者 |
具 英成 神戸大学, 医学部, 教授 (40195615)
瀬尾 靖 神戸大学, 医学系研究科, 助手 (90362772)
鹿股 直樹 神戸大学, 医学部附属病院, 助手 (60263373)
矢野 嘉彦 神戸大学, 医学部附属病院, 学術推進研究員 (60419489)
辻村 亨 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (20227408)
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| キーワード | 人体病理 / 肝臓 / FoxO1 / HBV / HCV / 遺伝子多型 / 骨髄幹細胞 / oval cell |
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| 研究概要 |
肝機能障害時における肝臓の再生機転が迅速に機能することが、劇症肝炎患者やsmall size for graftの肝移植後の患者の予後にとって最も重要である。FOXOは、(1)p27、p21、cyclinB、polo like kinase、RB family関連タンパク、cyclin G2を介してcell cycle arrestを誘発、(2)FAS ligand、BIMを介してapoptosisの誘発、(3)GADD45を介するDNA repair、(4)MnSODを介したストレスに対する抵抗、(5)G6Pase、Igfbp発現を誘発することによるグルコース、脂質代謝の制御を行っている。FOXO1は、肝臓では、G6paseの発現亢進による、グルコースの産生に働き、膵臓ではPdx-1を抑制し、β細胞の増生を抑え、脂肪細胞では、その分化を抑制する。FOXOは、PI3K/Akt dependent pathwayを介してinsulin/IGF1によってリン酸化されて核内から核の外に移動して転写制御因子の働きを喪失する。このような機序を通してFOXO1は、肝細胞の機能不全に直接、間接関係している。このFOXO1の制御機構を明らかにすることにより、機能不全に陥った肝、胆、膵細胞機能回復を促す標的分子が明らかに出来ると考える。我々は、FOXO1の肝細胞に関わる様々な機能にとってSirt-1を介するLXXLL motifの働きが重要であることを明らかにした(The LXXLL motif of murine forkhead transcription factor FoxO1 mediates Sirt1-dependent transcriptional activity. J Clin Investigation 116(9):2473-83, 2006)。
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