| 研究課題/領域番号 |
17390105
|
|---|
| 研究機関 | 横浜市立大学 |
|---|
研究代表者 |
青木 一郎 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (00184028)
|
|---|
| 研究分担者 |
梁 明秀 横浜市立大学, 医学研究科, 準教授 (20363814)
長嶋 洋治 横浜市立大学, 医学研究科, 準教授 (10217995)
佐々木 毅 横浜市立大学, 附属市民総合医療センター, 準教授 (30225875)
稲山 嘉明 横浜市立大学, 附属病院, 準教授 (10184730)
平野 久 横浜市立大学, 国際総合科学研究科, 教授 (00275075)
|
|---|
| キーワード | タンパク質 / リン酸化 / がん / イソメラーゼ / プロテオミクス / 前立腺 |
|---|
| 研究概要 |
Pin1はタンパク質のリン酸化部位に結合し、立体構造を変化させることにより基質蛋白質の機能を調節する新しいタイプの酵素である。われわれを含めた最近の研究でPin1は前立腺癌を含めた多くの癌で細胞の癌化に深く関与することが示唆されているが、Pin1の結合するリン酸化タンパクの方がより直接的に前立癌の形質発現に関わり、予後因子、治療標的になりうると考えた。そこで、われわれはPin1を分子プローブとして前立腺癌に特異的に発現しているリン酸化タンパクを網羅的に解析し、それに基づいた病態の解明、新規予後因子、治療法の開発を目的として研究を行った。
疾患特異的にリン酸化されPh11により機能調節を受けるタンパク質について以下のことが明らかになった。
前立腺癌特異的に、リン酸化結合タンパク質Pin1に結合するタンパク質をスクリーニングした。前立腺癌特異的にリン酸化されPin1と結合する未知の蛋白が複数見出された。それらをマイクロダイセクションとRT-PCR解析し、PINBP1は、正常前立腺組織と比較して前立腺癌組織において有意にその発現が上昇していたことがあきらかになった。また、PINBP1の発現の高い前立腺癌では発現の低い癌と比較して、手術後の再発率が有意に高いことが明らかになった。前立腺癌細胞株においてsiRNAを用いて当該タンパク質の発現を抑制すると、細胞の増殖が顕著に抑制され、細胞の老化が認められた。現在、このタンパク質を特許申請準備中である。
その他、Pin1とリン酸化タンパク質との結合を研究する中で以下のことを明らかにした。
1 RelA/P65は前立腺癌においてリン酸化されPin1と結合する。そのRe1Aリン酸化が前立腺癌の転移と関係があることを明らかにし、抗リン酸化Re1A抗体による免疫染色所見により、前立腺癌骨転移を予測できることが明らかになった。このことをあらたな前立腺癌予後判定因子として特許申請中である。
2 脳腫瘍、特に膠細胞腫においてPin1の高発現がみられ、Ph11と脳腫瘍の生物学的態度との間の関連があきらかになった。
3 Pin1はリン酸化Daxxタンパク質との結合し、Daxxのユビキチン化を介した分解を促進し、アポトーシスに対し抑制的であることがあきらかになった。
|
