| 研究課題/領域番号 |
17390111
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| 研究機関 | 信州大学 |
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研究代表者 |
樋口 京一 信州大学, 医学研究科, 教授 (20173156)
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| 研究分担者 |
森 政之 信州大学, 医学研究科, 助教授 (60273190)
澤下 仁子 信州大学, 医学研究科, 助手 (40359732)
前田 秀一郎 山梨大学, 医工学研究科, 教授 (10117244)
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| キーワード | アミロイドーシス / モデルマウス / AApoAII / FAP / AAアミロイドーシス / 透析アミロイドーシス / 伝播 / 線維構造 |
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| 研究概要 |
「アミロイドーシス」は蛋白質の正常構造から線維(病理的)構造への変換が最も重要なステップである『蛋白質構造異常病』である。現在までに25以上のアミロイド線維/アミロイドーシスが報告されているが、一部(Aβ、プリオン)を除いて適切な動物モデルが存在しないことが、アミロイド蛋白質の構造変換機構の解明と、予防法、治療法開発の大きな妨げとなっている。新たなアミロイドーシスモデルマウスの開発と伝播/感染仮説の検証を研究の中心と位置づけて、本年度は以下のような研究を行った。
1)FAPのモデルマウス:FAP(家族性アミロイドポリニューロパチ)患者に特有なVal30Met突然変異を持つトランスサイレチン(TTR)遺伝子のトランスジェニックマウスを用いて、AApoAIIアミロイド沈着が、seeding効果に因らずにATTR沈着を促進する機構を明らかにした。
2)透析アミロイドーシス:沈着線維蛋白質であるヒトβ2ミクログロブリン(hβ2M)を高発現するhβ2MTg+/+,mβ2m^<-/->を作成した。試験管内で作成したアミロイド線維の投与等の発症要因の検討を行った。
3)ヒト反応性(AA)アミロイドーシス:アミロイド原性の高いヒトSAA1 cDNAを肝臓で過剰発現するトランスジェニック(Tg)マウスを作成した。現在はマウス系統の確立・維持と同時に、IL-6ノックアウトマウスと交配してヒト型AAアミロイドーシスモデルマウスの作成を目指している。
4)高感度、迅速なアミロイド線維の検出システムの開発:アミロイド線維形成能が高いApoa2^c遺伝子を過剰発現するTgマウスを作成し、より短期間で、高感度に病原性を持つ線維構造を検出するための新たなモデルマウスを開発した。
5)アミロイドーシス伝播機構の解明:母子間伝播の経路と考えられる母乳や、飼育室内の水平伝播経路と考えられる唾液、糞の生化学的解析を行った。
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