モデル動物開発によるアミロイドーシス発症機構解明

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17390111
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 樋口 京一 信州大学, 大学院医学系研究科, 教授 (20173156)
• 研究分担者: 森 政之 信州大学, 大学院医学系研究科, 助教授 (60273190) ; 澤下 仁子 信州大学, 大学院医学系研究科, 助手 (40359732) ; 前田 秀一郎 山梨大学, 大学院医工学研究科, 教授 (10117244)
• キーワード: アミロイドーシス / モデルマウス / AApoAII / FAP / AAアミロイドーシス / 透析アミロイドーシス / 伝播 / 線維構造

研究概要

アミロイドーシス」は蛋白質の正常構造から線維(病理的)構造への変換が最も重要なステップである『蛋白質構造異常病』である.現在までに25以上のアミロイド線維/アミロイドーシスが報告されているが、一部(Aβ、プリオン)を除いて適切な動物モデルが存在しないことが、アミロイドタンパク質の構造変換機構の解明と、予防法、治療法開発の大きな妨げとなっている。新たなアミロイドーシスモデルマウスの開発と伝播/感染仮説の検証を研究の中心と位置づけて、本年度は以下のような研究を行った。
1)高感度、迅速なアミロイド線維の検出システムの開発:アミロイド線維形成能が高いApoa2^c遺伝子を過剰発現するTgマウス(Apoa2^cTg.Apoa2^<c/c>)を作成した。Apoa2^cTg^<+/+>.Apoa2^<c/c>はアミロイド線維による伝播に対して、高感度(10^<-8>μg)、迅速(投与後1ヶ月で全身にアミロイド沈着)で、アミロイド線維を検出可能であり、病原性の線維構造を検出するための新たなモデルマウスである。
2)透析アミロイドーシスのモデルマス:ヒトβ2ミクログロブリン(hβ2M)を高発現するhβ2MTg+/+,mβ2MTg^<-/->を作成した。Aβ2Mアミロイド線維の投与によるアミロイド沈着の促進は認あられなかったが、AApoAIIの投与はAApoAIIアミロイド線維の沈着とその周辺組織へのhβ2Mの沈着(アミロイド線維か?は不明)を促進した。
3)他のアミロイドーシスモデルマスの作成:アミロイド原性の高いヒト反応性アミロイドタンパク質SAA1のcDNAを過剰発現するTgマウスを作成した。またアミロイドーシスの発症や進行に炎症や感染反応が修飾的役割を果たすと仮定して、IL-6ノックアウトマウスと様々なアミロイドーシスモデルマウスとの交雑マウスを作成し、アミロイドーシスの発症を解析した。

研究成果

• [雑誌論文] Amyloidosis in trangenic mice expressing murine amyloidogenic apolipoprotein A-II(Apoa2^c). (2007)
  • 著者名/発表者名: Ge F, Yao J, Fu X, Guo Z, Yan J, Zhang B, Zhang H, Tomozawa H, Miyazaki J, Sawashita J, Mori M, Higuchi K.
  • 雑誌名: Lab Invest (in press)
• [雑誌論文] Cross-seeding and cross-competition in mouse apolipoprotein A-II amyloid fibrils (AApoAII) and protein A amyloid fibrils(AA). (2007)
  • 著者名/発表者名: Yan J, Fu X, Zhang B, Yao J, Zhang H, Qian J, Tomozawa H, Naiki H, Sawashita J, Mori M, Higuchi K.
  • 雑誌名: Am J Pathol (in press)
• [雑誌論文] アミロイドーシスの伝播 (2007)
  • 著者名/発表者名: 樋口京一
  • 雑誌名: 細胞工学 26・2 ページ: 177-180
• [雑誌論文] Transmissibility of mouse AApoAII amyloid fibrils : inactivation by physical and chemical methods. (2006)
  • 著者名/発表者名: Zhang H, Sawashita J, Fu X, Korenaga T, Yan J, Mori M, Higuchi K.
  • 雑誌名: FASEB J 20・7 ページ: 1012-1014
• [雑誌論文] Reduced coenzyme Q10 supplementation decelerates senescence in SAMP1 mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yan J, Fujii K, Yao J, Kishida H, Hosoe K, Sawashita J, Takeda T, Mori M, Higuchi K.
  • 雑誌名: Exp Gerontol 41・2 ページ: 130-140
• [雑誌論文] Transmission of amyloidosis in offspring of mice with AApoAII amyloidosis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Korenaga T, Yan J, Sawashita J, Matsusita T, Naiki H, Hosokawa M, Mori M, Higuchi K, Fu X.
  • 雑誌名: Am J Pathol 168・3 ページ: 898-906