胃腸管粘膜上皮組織の修復と再生における分子機構

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17390116
• 研究機関: 宮崎大学
• 研究代表者: 片岡 寛章 宮崎大学, 医学部, 教授 (10214321)
• 研究分担者: 伊藤 浩史 福井大学, 医学部, 教授 (80253847) ; 秋山 裕 宮崎大学, 医学部, 助手 (00347056)
• キーワード: 粘膜再生 / 消化管 / HGF / HGF acitivator / HAI-1 / HAI-2 / H2RSP / 分化

研究概要

消化管粘膜上皮再生に重要なHGFの活性化調節について検討を行うと共に、研究の過程で見出した新規蛋白H2RSP(HAI-2-relatcd small peptide)の意義を解析した。
HGFは傷害組織で活性型へ変換される。活性化酵素としてこれまでにHGF activator(HGFA)、matriptase、hepsinが同定されている。HGFAノックアウト(KO)マウス解析から、HGFAが傷害腸管上皮の初期再生に重要であることを報告してきた。また肺胞組織の修復や種々の腫瘍細胞の浸潤性増殖においても重要であることも確認した。活性化酵素によるHGF活性化は膜結合インヒビターであるHAI-1とHAI-2による調節を受けており、共に消化管上皮に強く発現している。HAI-1機能解明のためにKOマウスを作成したが、胎盤ラビリンス形成不全により胎生致死であった。そこでHAI-1の生体内機能を更に検討するために、胎盤をレスキューしたKOマウスの作成を試みた。胎盤レスキューによりHAI-1 KOマウスは出生したが、生後約2週間で致死となった。現在この新生仔の解析を行うと共に、消化管特異的コンディショナルKOマウス作成にとりかかっている。また、HAI-1が胆管上皮障害に伴い発現上昇することや血管・リンパ管内皮細胞に発現することも報告した。
HAI-2遺伝子構造解析過程で、HAI-2遺伝子の下流に存在し一部組織においてキメラmRNAとしても発現する新規遺伝子、H2RSPを見出した。H2RSPは消化管上皮に強く発現する核移行蛋白であった。本蛋白が上皮細胞の分化に伴って核に移行し、粘膜傷害後の再生上皮においては細胞質内にとどまることを見出した。また大腸癌においては発現が低下するにも関わらず、強い間質浸潤を示す癌細胞では逆に強発現(細胞質)しており、転移との間に相関を見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Enhanced expression of hepatocyte growth factor activator inhibitor type 2-related small peptide (H2RSP) at the invasive front of colon cancers. (2007)
  • 著者名/発表者名: Uchiyama S, Itoh H, Naganuma S, Nagaike K, Fukushima T, Tanaka H, Hamasuna R, Chijiiwa K, Kataoka H.
  • 雑誌名: Gut 56 ページ: 215-226
• [雑誌論文] Nuclear translocation of H2RSP is impaired in regenerating intestinal epithelial cells of murine colitis model. (2006)
  • 著者名/発表者名: Naganuma S, Itoh H, Uchiyama S, Nagaike K, Tanaka H, Akiyama Y, Chijiiwa K, Kataoka H.
  • 雑誌名: Virchows Archiv 448 ページ: 354-360
• [雑誌論文] Defect of pro-hepatocyte growth factor activation by fibroblasts in idiopathic pulmonary fibrosis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Marchand-Adam S, Fabre A, Andre Mailleux A, Marchal J, Quesnel C, Kataoka H. et al.
  • 雑誌名: American Journal of Respriration and Critical Care Medicine 174 ページ: 58-66
• [雑誌論文] Expression of hepatocyte growth factor activator inhibitor type 1 in endothelial cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Akiyama Y, Nagai M, Komaki W, Marutsuka K, Asada Y, Kataoka H.
  • 雑誌名: Human Cell 19 ページ: 91-97
• [雑誌論文] Role of hepatocyte growth factor activator (HGF activator) in invasive growth of human glioblastoma cells in vivo. (2006)
  • 著者名/発表者名: Dchinokura S, Miyata S, Fukushima T, Itoh H, Nakano S, Wakisaka S, Kataoka H.
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 118 ページ: 583-592
• [雑誌論文] Effect of hepatocyte growth factor on endogenous hepatocarcinogenesis in rats fed a cholin-deficient L-amino acid-deficient diet. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi C, Moriuchi A, Ido A, Numata M, Kim ID, Kusumoto K, Hasuike S, Abe H, Nagata K, Akiyama Y, Uto H, Kataoka H, Tsubouchi H.
  • 雑誌名: Oncology Reports 16 ページ: 25-31
• [雑誌論文] Identification of antibodies against HAI-1 and integrin α 6 β 4 as immunohistochemical markers of human villoDs cytotrophoblast. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hallikas OT, Aaltonen JA, von Koskull, H, Lindberg L-A, Valmu L, Kalkkinen N, Washlstro T, Kataoka H, et al.
  • 雑誌名: Journal of Histochemistry and Cytochemistry 54 ページ: 745-752
• [雑誌論文] Augmented expression of hepatocyte growth factor act ivator inhibitor type 1 (HAI-1)in intrahepatic small bile ducts in primary biliary cirrhosis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sasaki M, Ikeda H, Kataoka H, Nakanuma Y.
  • 雑誌名: Virchows Archiv 449 ページ: 462-471