胃腸管粘膜上皮組織の修復と再生における分子機構

2007 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17390116
• 研究機関: 宮崎大学
• 研究代表者: 片岡 寛章 宮崎大学, 医学部, 教授 (10214321)
• 研究分担者: 伊藤 浩史 福井大学, 医学部, 教授 (80253847) ; 秋山 裕 宮崎大学, 医学部, 助教 (00347056)
• キーワード: 粘膜再生 / 消化管 / HGF / HGF activator / HAI-1 / HAI-2 / H2RSP / IGFBP2

研究概要

消化管粘膜上皮再生に重要なHGFの活性化調節についての検討、研究の過程で見出した新規蛋白H2RSP(HGF activator inhibitor type 2-related small peptide)の意義の解析、そして重要な細胞増殖因子であるinsulin-lke growth factor(IGF)の調節因子IGF binding protein 2 (IGFBP-2)の機能解析を行った。
HGFは傷害組織で活性型へ変換される。活性化酵素としてこれまでにHGF activator (HGFA)、matriptase、hepsinが同定されている。HGFAノックアウト(KO)マウス解析から、HGFAが傷害腸管上皮の初期再生に重要であることを報告してきた。また肺胞組織の修復や種々の腫瘍細胞の浸潤性増殖においても重要であることも確認した。HGFAそのものは、主に肝臓で産生され、活性の無い前駆体の形で血中を循環している。この前駆体を活性化する酵素としてはこれまでにthrombinが報告されており、組織傷害時の凝固系活性化に伴ってHGFAは活性化すると考えられてきた。しかし、組織における細胞周囲微小環境でのHGFA活性化機構も存在すると考え、検討した結果、tissue kallikrein 5 (KLK5)とKLK4がHGFA前駆体の活性化に強く働くことが明らかとなった。
HAI-2遺伝子構造解析過程で見出したH2RSPは、消化管上皮に強く発現し、分化に伴って核に移行する蛋白質であった。本蛋白は大腸癌においては発現が低下するにも関わらず、強い間質浸潤を示す癌細胞では逆に強発現しており、その際、H2RSPは細胞質内にとどまる傾向を示し、発現と転移との間に相関を見出した。また、IGFBP2の機能について検討を行い、本蛋白が細胞の浸潤能に関与することを示し、その機能の担い手の1つとして、CD24を見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Activation of hepatocyte growth factor activator zymogen (pro-HGFA) by humankallikre in 1-related peptidases. FEBS J., 275:1003-1017, 2008 (2008)
  • 著者名/発表者名: Mukai S, Fukushima T, Naka D, Tanaka H, Osada Y, Kataoka H
  • 雑誌名: FEBS Journal 275 ページ: 1003-1017
• [雑誌論文] Enhanced expression of hepatocyte growth factor activator inhibitor type2-related small peptide (H2RSP) at the invasive front of colon cancers. (2007)
  • 著者名/発表者名: Uchiyama S, Itoh H, Naganuma S, Nagaike K, Fukushima T, Tanaka H, Hamasuna R, Chijiiwa K, Kataoka H.
  • 雑誌名: Gut 56 ページ: 215-226
• [雑誌論文] The cytotrophoblasts layer of human chorionic villi becomes thinner but maintains its structural integrity during gestation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Mori M, Ishikawa G, Luo S-S, Mishima T, Goto T, Robinson JM, Matsubara S, Takeshita T, Kataoka H, Takizawa T.
  • 雑誌名: A Biology of Reproduction 76 ページ: 164-172
• [雑誌論文] : Clinical relevance of hepsin and hepatocyte growth factor activator inhibitortype 2 (HAI-2) expression in renal cell carcinoma. (2007)
  • 著者名/発表者名: Betsunoh H, Mukai S, Akiyama Y, Fukushima T, Minamiguchi N, Hasui Y, Osada Y, Kataoka H.
  • 雑誌名: Cancer Science 98 ページ: 491-498
• [雑誌論文] Silencing of insulin-like growth factor binding protein-2 (IGFBP-2) in humanglioblastoma cells reduces both invasiveness and expression of progression-associated gene CD24. J. Biol. Chem., 282: 18634-18644 (2007) (2007)
  • 著者名/発表者名: Fukushima T, Tezuka T, Shimomura T, Nakano S, Kataoka H.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 282 ページ: 18634-18644
• [雑誌論文] Role of Kunitz domains in anti-invasive effect of hepatocyte growth factor activator inhibitor type 1 in human glioblastoma cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Miyata S, Fukushima T, Kohama K, Tanaka H, Takeshima H, Kataoka H.
  • 雑誌名: Human Cell 20 ページ: 100-106