| 研究概要 |
サルモネラの主要な病原戦略は宿主の防御機構を回避し、マクロファージ内で増殖する細胞内寄生性である。細胞内寄生機構の解明を目的に、感染マクロファージの自然免疫応答に関する研究。を行い、サルモネラの病原遺伝子群のSalmonella Pathogenicity Island l (SPI1)Type III secretion system高発現により感染マクロファージに過剰なアポトーシスが誘発されることを見出した。野生株感染ではCaspase-1依存的にピロトーシスが誘導されるが、SPI1過剰発現株感染マクロフフージでは、Caspase-1に加えてCapase-3が活性化されていることが明らかとなった。
Caspase-3活性化経路について詳細な検討を行い、SPI-1過剰産生サルモネラ感染マクロファージでは、Caspase-8過剰活性化→Bid→Bax→Cytochrome C遊離→Caspase-9活性化の経路により大量のCaspase-3が誘導されていることを明らかにした。さらに、サルモネラSPI-1野生株感染マクロファージにおいてもCaspase-8活性化が起こること、しかしこのレベルのCaspase-8ではCaspase-9, Caspase-3の活性化に至らずアポトーシスは誘導されないことを見出した。我々は以前に、マクロファージに感染するとサルモネラはストレスタンパク質Lon ATP依存型proteaseを誘発し、これをもってSPI1遺伝子発現の制御因子を特異的に分解することでSPI1全体の発現を抑制することを報告している。又、Lon変異によるSPI1高発現はマウスに弱毒化をもたらすことを見出した。これらの研究成果に基づきサルモネラのマクロファージ細胞内寄生戦略として、宿主の自然免疫反応に応答したマクロファージ細胞死のコントロールメカニズムが明らかとなった。
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