自己免疫性関節炎発症におけるサイトカイン機能の解析

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17390140
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 岩倉 洋一郎 東京大学, 医科学研究所, 教授 (10089120)
• 研究分担者: 西城 忍 東京大学, 医科学研究所, 技術専門職員 (60396877) ; 角田 茂 東京大学, 医科学研究所, 助手 (80345032)
• キーワード: サイトカイン / 関節リウマチ / 疾患モデル動物 / マイクロアレイ / ノックアウトマウス / トランスジェニックマウス / 炎症性疾患 / 自己免疫疾患

研究概要

我々はHTLV-I-Tgマウス、およびIL-1レセプターアンタゴニスト(IL-1Ra)KOマウスを作製し、共に自己免疫性の関節炎を発症することを見いだした。これらは共に関節リウマチに似た病態を示し、関節リウマチの良いモデルであると考えている。ところで、最近の抗サイトカイン抗体療法が示す様に、病態形成にはサイトカインが重要な役割を果たしている。興味深いことに、HTLV-I-Tgマウスの発症がIL-6に依存し、TNFには依存しないのに対し、IL-1RaKOマウスでは逆にTNFに依存し、IL-6には依存せず、両者の発症機構には異なる点もあることがわかった。また、マイクロアレイ解析の結果、病モデルに共通して発現変動する遺伝子と各モデルに特異的に発現変動する遺伝子も見られた。そこで、本研究は1)HTLV-I-TgとIL-1RaKOマウスモデルにおけるサイトカインの病態形成における役割と相互関係、2)両モデルが異なるサイトカイン依存性を示すメカニズム、3)マイクロアレイ解析で発現変動の見られた新規遺伝子の生理機能と病態形成における役割、の3点を明らかにし、新しい治療法開発への手がかりを得ることを目的とした。本年度は、両モデルマウスで共通に発現亢進していた遺伝子のうち、機能未知の遺伝子のKOマウスを6系統作製し、1系統は作成中である。作製の先行したKOマウスでは、コラーゲン誘導関節炎に抵抗性になっている系統や、逆に高感受性になっている系統が見られた。来年度はそのメカニズムの詳細な解析を行うと共に、両モデルマウスに特異的に発現する遺伝子に注目し、これらのマウスの関節炎発症におけるサイトカイン要求性の違いの検討を行う。

研究成果

• [雑誌論文] CD28-dependent differentiation into the effector/memory phenotype is essential for induction of arthritis in interleukin-1 receptor antagonist-deficient mice (2006)
  • 著者名/発表者名: Kotani, M., Hirata, K., Ogawa, S., Habiro, K.Ishida, Y., Tanuma, S., Horai R., Iwakura, Y., Kishimoto, H., Abe, R
  • 雑誌名: Arthritis Rheum. 53 ページ: 473-481
• [雑誌論文] Abnormal T cell activation caused by the imbalance of the IL-1/IL-1R antagonist system is responsible for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Matsuki I., Nakae, S., Sudo, K., Horai, R., Iwakura, Y.
  • 雑誌名: Int.Immunol., 18 ページ: 399-340
• [雑誌論文] The role of TNF a and IL-17 in the development of excess IL-1 signaling-induced inflammatory diseases in IL-1 receptor antagonist-deficient mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ishigame, H., Nakajima, A., Saijo S., Komiyama, Y., Nambu, A., Matsuki, T., Nakae, S., Horai, R., Kakuta, S., Iwakura.Y
  • 雑誌名: Ernst Schering Res Found Workshop. 56 ページ: 129-153
• [雑誌論文] Arthritis in mice that are deficient in interleukin-1 receptor antagonist is dependent on genetic background. (2005)
  • 著者名/発表者名: Zho, F., He, X., Iwakura, Y., Horai, R., Stuart JM
  • 雑誌名: Arthritis Rheum. 52 ページ: 3731-3738
• [雑誌論文] Involvement of corticotropin-releasing hormone-and interleukin-6-dependent proopiomelanocortin induction in the anterior pituitary during hypothalamic-pituitary-adrenal axis activation by IL-1α. (2005)
  • 著者名/発表者名: Chida, D., Imaki I., Suda, I., Iwakura, Y
  • 雑誌名: Endocrinology,: 146 ページ: 5496-5502
• [雑誌論文] Involvement of tumor necrosis factor-alpha in the development of T cell-dependent aortitis in interleukin-1 receptor antagonist-deficient mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsuki, I., Isoda, K., Horai, R., Nakajima, A., Aizawa Y., Suzuki, K., Ohsuzu, F., Iwakura, Y.
  • 雑誌名: Circulation 30 ページ: 1323-1331