生体内低分子量化合物による中枢神経細胞死の防御機構の解明

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17390157
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 赤池 昭紀 京都大学, 薬学研究科, 教授 (80135558)
• 研究分担者: 香月 博志 京都大学, 薬学研究科, 助教授 (40240733) ; 久米 利明 京都大学, 薬学研究科, 助手 (10303843)
• キーワード: 神経細胞死 / 興奮毒性 / 一酸化窒素 / セロフェンド酸 / ドネペジル / ニコチン受容体

研究概要

低分子量化合物によるニューロン死に対する生体内防御機構の解明を目指し、セロフェンド酸の作用の解析と新規神経保護活性化合物の探索およびニコチン性アセチルコリンの神経保護作用を中心に研究を実施した。1.セロフェンド酸がin vivoにおいてラット一過性中大脳動脈閉塞による虚血障害に対して保護作用を示した。すなわち、セロフェンド酸の脳室内投与により梗塞巣体積の減少と行動学的指標であるneurological deficit scoresの改善が観察された。2.新規神経保護活性化合物の探索のターゲヅトとしてウシ胎盤に注目し、有機溶媒での抽出後、in vitroでのcaspase-3活性阻害作用を検討したところ、この抽出物はcaspase-3活性を抑制した。抽出物をHPLCにより分画し、caspase-3活性阻害作用を指標としてスクリーニングを行い、複数の活性画分を同定した。うち、最も強い活性の認められた画分について再度HPLCによる分画を行い、活性化合物の絞り込みを行った。また、この抽出物は培養大脳皮質ニューロンにおけるグルタミン酸神経毒性を抑制した。3.アルツハイマー病治療薬として用いられている中枢型アセチルコリンエステラーゼ阻害薬のドネペジルを慢性投与することによるα7型ニコチン受容体の発現増大に対するニコチン受容体およびホスファチジルイノシトール3リン酸(PI3K)経路の関与について検討した。ドネペジルの慢性投与時にニコチン受容体アンタゴニスト、あるいはPI3K経路の阻害薬を同時に投与することによりα7型ニコチン受容体発現増加は抑制された。このことより、ドネペジルによるα7型ニコチン受容体の発現増大にはニコチン受容体およびPI3K経路の関与が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Preclinical evidence of neuroprotection by cholinesterase inhibitors. (2006)
  • 著者名/発表者名: Akaike, A.
  • 雑誌名: Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 20 ページ: S8-S11
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Thrombin-induced delayed injury involves multiple and distinct signaling pathways in the cerebral cortex and the striatum in organotypic slice cultures. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto, S., Katsuki, H., Kume, T., Akaike, A.
  • 雑誌名: Neurobiology of Disease 22 ページ: 130-142
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Contribution of endogenous glycine site NMDA agonists to excitotoxic retinal damage in vivo. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hama, Y., Katsuki, H., Tochikawa, Y., Suminaka, C., Kume, T., Akaike, A.
  • 雑誌名: Neurosci. Res. 56 ページ: 279-285
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A critical role of TRPM2 in neuronal cell death by hydrogen peroxide. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kaneko, S., Kawakami, S., Hara, Y., Wakamori, M., Itoh, E., Minami, T., Takada, Y., Kume, T., Katsuki, H., Mori, Y., Akaike, A.
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci. 101 ページ: 66-76
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Serofendic acid, a neuroprotective substance derived from fetal calf serum, inhibits mitochondrial membrane depolarization and caspase-3 activation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kume, T., Taguchi, R., Katsuki, H., Akao, M., Sugimoto, H., Kaneko, S., Akaike, A.
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol. 542 ページ: 69-76
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Glutamate excitotoxicity is involved in cell death caused by tributyltin in cultured rat cortical neurons. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu, Y., Kotake, Y., Komasaka, K., Hakozaki, H., Taguchi, R., Kume, T., Akaike, A., Ohta, S.
  • 雑誌名: Toxicol. Sci. 89 ページ: 235-242
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Aminoglutethimide prevents excitotoxic and ischemic injuries in cortical neurons. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa, H., Katsuki, H., Kume, T., Kaneko, S., Akaike, A.
  • 雑誌名: British J. Pharmacol. 147 ページ: 729-736
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Acetylcholinesterase inhibitors used in treatment of Alzheimer's disease prevent glutamate neurotoxicity via nicotinic acetylcholine receptors and phosphatidylinositol 3-kinase cascade. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takada-Takatori, Y., Kume, T., Sugimoto, M., Katsuki, H., Sugimoto, H., Akaike, A.
  • 雑誌名: Neuropharmacology 51 ページ: 474-486
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Improvement of focal ischemia-induced rat dopaminergic dysfunction by striatal transplantation of mouse embroyonic stem cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yanagisawa, D., Qi, M., Kim, D., Kitamura, Y., Inden, M., Tsuchiya, D., Takata, K., Taniguchi, T., Yoshimoto, K., Shimohama, S., Akaike, A., Sumi, S., Inoue, K.
  • 雑誌名: Neurosci. Lett. 407 ページ: 74-79
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Mechanisms of cell death of neural progenitor cells caused by trophic support deprivation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Niidome, T., Morimoto, N., Iijima, S., Akaike, A., Kihara, T., Sugimoto, H.
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol. 548 ページ: 1-8
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Amyloid β-peptide preconditioning reduces glutamate-induced neurotoxicity by pormoting endocytosis of NMDA (2006)
  • 著者名/発表者名: Goto, Y., Niidome, T., Akaike, A., Kihara, T., Sugimoto, H.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 351 ページ: 259-265
• [雑誌論文] c-jun N-terminal kinase inhibition and α-tocopherol protect midbrain dopaminergic neurons from interferon-g/lipopolysaccharide-induced injury without affecting nitric oxide production. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shibata, H., Katsuki, H., Okawara, M., Kume, T., Akaike
  • 雑誌名: J. Neruosci. Res. 83 ページ: 102-109
• [雑誌論文] Nitric oxide-mediated effect of nipradilol, α - and β-adrenergic blocker, on glutamate neurotoxicity in rat cortical cultures. (2006)
  • 著者名/発表者名: Taguchi, R., Shirakawa, H., Yamaguchi, T., Kume, T., Katsuki, H., Akaike, A.
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol. 535 ページ: 86-94
• [雑誌論文] Neuroprotective effects of galanthamine and tacrine against glutamate neurotoxicity. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takada-Takatori, Y., Kume, T., Sugimoto, M., Katsuki, H., Niidome, T., Sugimoto, H., Fujii, T., Okabe, S., Akaike.A.
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol. 549 ページ: 19-26
• [雑誌論文] Effects of selegiline on antioxidant systems in the nigrostriatum in rat. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takahata, K., Shimazu, S., Katsuki, H., Yoneda, F.
  • 雑誌名: J. Neural Transm. 113 ページ: 151-158
• [雑誌論文] Serofendic acid, a novel substance extracted from fetal calf serum, protects against oxidative stress in neonatal rat cardiac myocytes. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takeda, T., Akao, M., Matsumoto-Ida, M., Kato, M., Takenaka, H., Kihara, Y., Kume, T., Akaike, A., Kita.T.
  • 雑誌名: J. American College. Cardiology 47 ページ: 1882-1890
• [雑誌論文] Synthesis and neuroprotective effects of serofendic acid analogues. (2006)
  • 著者名/発表者名: Terauchi, T., Doko, T., Yonaga, M., Kajiwara, A., Niidome, T., Taguchi, R., Kume, T., Akaike, A., Sumimoto.H.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 ページ: 5080-5083
• [雑誌論文] Nitric oxide-producing microglia mediate thrombin-induced degeneration of dopaminergic neurons in rat midbrain slice culture. (2006)
  • 著者名/発表者名: Katsuki, H., Okawara, M., Shibata, H., Kume, T., Akaike
  • 雑誌名: J. Neurochem 97 ページ: 1232-1242