生体内低分子量化合物による中枢神経細胞死の防御機構の解明

2006 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 17390157
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 赤池 昭紀 京都大学, 薬学研究科, 教授 (80135558)
• 研究分担者: 香月 博志 京都大学, 薬学研究科, 助教授 (40240733) ; 久米 利明 京都大学, 薬学研究科, 助手 (10303843)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• キーワード: 神経細胞死 / 興奮毒性 / 一酸化窒素 / セロフェンド酸 / ドネペジル / ニコチン受容体

研究概要

グルタミン酸/ラジカルストレスによるニューロン死を制御する低分子量化合物に着目して検討した。1,ウシ胎仔血清より同定した新規環状ジテルペンであるセロフェンド酸の神経保護作用機序を検討したところ、セロフェンド酸は大脳皮質ニューロンにおいてミトコンドリア膜の脱分極を抑制することにより、カスパーゼ3の活性化の過程を抑制することで、グルタミン酸誘発アポトーシスを抑制することが示唆された。2,ラット中大脳動脈閉塞モデルを用いたセロフェンド酸のin vivoでの細胞/組織保護作用の検討を行った。セロフェンド酸は対照薬として用いた臨床的に有効なフリーラジカル消去薬であるエダラボンと同程度の保護作用を示したことから、セロフェンド酸及びその類縁体は脳虚血障害への治療薬となる可能性があることが示唆された。3,アルツハイマー病治療薬として用いられている中枢性アセチルコリンエステラーゼ阻害薬による神経保護作用機序の検討を行ったところ、donepezil、galanthamineがα4型およびα7型ニコチン受容体を介してPI3K-Akt経路を活性化して神経保護作用を発現すること、またtacrineは異なった作用機序によりニューロンを保護していることが示唆された。4,in vivo脳内出血モデルにおけるMAPK経路の関与に関する検討を行ったところ、トロンビンにより誘発される線条体の神経細胞死において、MAPK経路およびミクログリアの活性化が重要な役割を果たすことが示唆された。5,NMDA受容体の内在性グリシン結合部位アゴニストによるNMDA誘発網膜障害の制御に関する検討したところ、網膜におけるNMDA毒性の発現に内在性D-セリンが寄与することが示された。興奮性アミノ酸による網膜障害は、内在性グリシン結合部位アゴニストの量的変動による制御を受けると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Preclinical evidence of neuroprotection by cholinesterase inhibitors. (2006)
  • 著者名/発表者名: Akaike, A.
  • 雑誌名: Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 20 ページ: S8-S11
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Thrombin-induced delayed injury involves multiple and distinct signaling pathways in the cerebral cortex and the striatum in organotypic slice cultures. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto, S., Katsuki, H., Kume, T., Akaike, A.
  • 雑誌名: Neurobiology of Disease 22 ページ: 130-142
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Amyloid β-peptide preconditioning reduces glutamate-induced neurotoxicity by pormoting endocytosis of NMDA receptor. (2006)
  • 著者名/発表者名: Goto, Y., Niidome, T., Akaike, A., Kihara, T., Sugimoto, H.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 351 ページ: 259-265
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Contribution of endogenous glycine site NMDA agonists to excitotoxic retinal damage in vivo. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hama, Y., Katsuki, H., Tochikawa, Y., Suminaka, C., Kume, T., Akaike, A.
  • 雑誌名: Neurosci. Res. 56 ページ: 279-285
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A critical role of TRPM2 in neuronal cell death by hydrogen peroxide. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kaneko, S., Kawakami, S., Hara, Y., Wakamori, M., Itoh, E., Minami, T., Takada, Y., Kume, T., Katsuki, H., Mori, Y., Akaike, A.
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci. 101 ページ: 66-76
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Serofendic acid, a neuroprotective substance derived from fetal calf serum, inhibits mitochondrial membrane depolarization and caspase-3 activation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kume, T., Taguchi, R., Katsuki, H., Akao, M., Sugimoto, H., Kaneko, S., Akaike, A.
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol. 542 ページ: 69-76
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Glutamate excitotoxicity is involved in cell death caused by tributyltin in cultured rat cortical neurons. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu, Y., Kotake, Y., Komasaka, K., Hakozaki, H., Taguchi, R., Kume, T., Akaike, A., Ohta, S.
  • 雑誌名: Toxicol. Sci. 89 ページ: 235-242
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Mechanisms of cell death of neural progenitor cells caused by trophic support deprivation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Niidome, T., Morimoto, N., Iijima, S., Akaike A., Kihara, T., Sugimoto, H.
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol. 548 ページ: 1-8
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] c-jun N-terminal kinase inhibition and α-tocopherol protect midbrain dopaminergic neurons from interferon-g/lipopolysaccharide-induced injury without affecting nitric oxide production. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shibata, H., Katsuki, H., Okawara, M., Kume, T., Akaike, A.
  • 雑誌名: J. Neruosci. Res. 83 ページ: 102-109
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Aminoglutethimide prevents excitotoxic and ischemic injuries in cortical neurons. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa, H., Katsuki, H., Kume, T., Kaneko, S., Akaike, A.
  • 雑誌名: British J. Pharmacol. 147 ページ: 729-736
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Nitric oxide-mediated effect of nipradilol, α - and β-adrenergic blocker, on glutamate neurotoxicity in rat cortical cultures. (2006)
  • 著者名/発表者名: Taguchi, R., Shirakawa H., Yamaguchi, T., Kume, T., Katsuki, H., Akaike, A.
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol. 535 ページ: 86-94
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Neuroprotective effects of galanthamine and tacrine against glutamate neurotoxicity. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takada-Takatori, Y., Kume, T., Sugimoto, M., Katsuki, H., Niidome, T., Sugimoto, H., Fujii, T., Okabe, S., Akaike A.
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol. 549 ページ: 19-26
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Acetylcholinesterase inhibitors used in treatment of Alzheimer's disease prevent glutamate neurotoxicity via nicotinic acetylcholine receptors and phosphatidylinositol 3-kinase cascade. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takada-Takatori, Y., Kume, T., Sugimoto, M., Katsuki, H., Sugimoto, H., Akaike, A.
  • 雑誌名: Neuropharmacology 51 ページ: 474-486
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effects of selegiline on antioxidant systems in the nigrostriatum in rat. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takahata, K., Shimazu, S., Katsuki, H., Yoneda, F., Akaike, A.
  • 雑誌名: J. Neural Transm. 113 ページ: 151-158
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Serofendic acid, a novel substance extracted from fetal calf serum, protects against oxidative stress in neonatal rat cardiac myocytes. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takeda, T., Akao, M., Matsumoto-Ida, M., Kato, M., Takenaka, H., Kihara, Y., Kume, T., Akaike, A., Kita, T.
  • 雑誌名: J. American College. Cardiology 47 ページ: 1882-1890
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Synthesis and neuroprotective effects of serofendic acid analogues. (2006)
  • 著者名/発表者名: Terauchi, T., Doko, T., Yonaga, M., Kajiwara, A., Niidome, T., Taguchi, R., Kume, T., Akaike, A., Sugimoto, H.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 ページ: 5080-5083
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Improvement of focal ischemia-induced rat dopaminergic dysfunction by striatal transplantation of mouse embroyonic stem cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yanagisawa, D., Qi, M., Kim, D., Kitamura, Y., Inden, M., Tsuchiya, D., Takata, K., Taniguchi, T., Yoshimoto, K., Shimohama, S., Akaike, A., Sumi, S., Inoue, K.
  • 雑誌名: Neurosci. Lett. 407 ページ: 74-79
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Nitric oxide-producing microglia mediate thrombin-induced degeneration of dopaminergic neurons in rat midbrain slice culture. (2006)
  • 著者名/発表者名: Katsuki, H., Okawara, M., Shibata, H., Kume, T., Akaike, A.
  • 雑誌名: J. Neurochem. 97 ページ: 1232-1242
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Amyloid b-peptide preconditioning reduces glutamate-induced neurotoxicity by pormoting endocytosis of NMDA receptor. (2006)
  • 著者名/発表者名: Goto, Y., Niidome, T., Akaike, A.Kihara, T., Sugimoto, H
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 351 ページ: 259-265
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Mechanisms of cell death of neural progenitor cells caused by trophic support deprivation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Niidome, T., Morimoto, N., Iijima, S., Akaike, A., Kihara, T., Sugimoto, H.
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol. 548 ページ: 1-8
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] c-jun N-terminal kinase inhibition and a-tocopherol protect midbrain dopaminergic neurons from interferon-g/lipopolysaccharide-induced injury without affecting nitric oxide production. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shibata, H., Katsuki, H., Okawara, M., Kume, T., Akaike, A.
  • 雑誌名: J. Neruosci. Res. 83 ページ: 102-109
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Nitric oxide-mediated effect of nipradilol, a- and b-adrenergic blocker, on glutamate neurotoxicity in rat cortical cultures. (2006)
  • 著者名/発表者名: Taguchi, R., Shirakawa, H., Yamaguchi, T., Kume, T., Katsuki, H., Akaike, A.
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol. 535 ページ: 86-94
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Neuroprotective effects of galanthamine and tacrine against glutamate neurotoxicity. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takada-Takatori, Y., Kume, T., Sugimoto, M., Katsuki, H., Niidome, T., Sugimoto, H., Fujii, T., Okabe, S., Akaike, A.
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol. 549 ページ: 19-26
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effects of R-(-)-BPAP on the expressions of neurotrophins and their receptors in mesencephalic slices. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hirami, C., Takahata, K., Shimazu, S., Yoneda, F., Hayashi, K., Katsuki, H., Akaike, A.
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull. 28 ページ: 1524-1526
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] p-Quinone mediates 6-hydroxydopomine-induced dopaminergic neuronal death and ferrous iron accelerates the conversion of p-quinone into melanin extracellularly. (2005)
  • 著者名/発表者名: Izumi, Y., Sawada, H., Sakka, N., Yamamoto, N., Kume, T., Katsuki, H., Shimohama, S., Akaike, A.
  • 雑誌名: J. Neurosci. Res. 79 ページ: 849-860
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Iron accelerates the conversion of dopamine-oxidized intermediates into melanin and provides protection in SH-SY5Y cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Izumi, Y., Sawada, H., Yamamoto, N., Kume, T., Katsuki, H., Shimohama, S., Akaike, A.
  • 雑誌名: J. Neurosci. Res. 82 ページ: 126-137
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Quinolinic acid toxicity on orexin neurons blocked by gamma aminobutyric acid type A receptor stimulation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Katsuki, H., Akaike, A.
  • 雑誌名: Neuroreport 16 ページ: 1157-1161
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Tetraethylammonium exacerbates ischemic neuronal injury in rat cerebrocortical slice cultures. (2005)
  • 著者名/発表者名: Katsuki, H., Shinohara, A., Fujimoto, S., Kume, T., Akaike, A.
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol. 508 ページ: 85-91
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Protective effect of serofendic acid on glutamate-induced neurotoxicity in rat cultured motor neurons. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kume, T., Kawai, Y., Yoshida, K., Nakamizo, T., Kanki, R., Sawada, H., Katsuki, H., Shimohama, S., Sugimoto, H., Akaike, A.
  • 雑誌名: Neurosci. Lett. 383 ページ: 199-202
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Up-regulation of nicotinic acetylcholine receptors by central-type acetylcholinesterase inhibitors in rat cortical neurons. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kume, T., Sugimoto, M., Takada, Y., Yamaguchi, T., Yonezawa, A., Katsuki, H., Sugimoto, H., Akaike, A.
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol. 527 ページ: 77-85
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Pregnenolone sulphate attenuates AMPA cytotoxicity on rat cortical neurons. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa, H., Katsuki, H., Kume, T., Kaneko, S., Akaike, A.
  • 雑誌名: Eur. J. Neurosci. 21 ページ: 2329-2335
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Serofendic acid prevents 6-hydroxydopamine-induced nigral neurodegeneration and drug-induced rotational asymmetry in hemi-parkinsonian rats. (2005)
  • 著者名/発表者名: Inden, M., Kitamura, Y., Kondo, J., Hayashi, K., Yanagida, T., Takata, K., Tsuchiya, D., Yanagisawa, D., Nishimura, K., Taniguchi, T., Shimohama, S., Sugimoto.H., Akaike.A.
  • 雑誌名: J. Neurochem. 95 ページ: 950-961
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Serofendic acid promotes survival of auditory hair cells and neurons of mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kita, T., Nakagawa, T., Kim, T., Iwai, K., Takebayashi, S., Akaike, A., Ito, J.
  • 雑誌名: NeuroReport 16 ページ: 689-692
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Stimulation of nicotinic acetylcholine receptors protects motor neurons. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakamizo, T., Kawamata, J., Yamashita, H., Kanki, R., Kihara, T., Sawada, H., Akaike, A., Shimohama, S.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Com. 330 ページ: 1285-1289
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Up-regulation of nicotinic acetylcholine receptors by central-type acetylcholinesterase inhibitors in rat cortical neurons. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kume, T., Sugimoto, M., Takada, Y., Yamaguchi, T., Yonezawa, A.Katsuki, H., Sugimoto, H., Akaike, A.
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol. 527 ページ: 77-85
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Serofendic acid prevents 6-hydroxydopamine-induced nigral neurodegeneration and drug-induced rotational asymmetry in hemi-parkinsonian rats. (2005)
  • 著者名/発表者名: Inden, M., Kitamura, Y., Kondo, J., Hayashi, K., Yanagida, T., Takata, K., Tsuchiya, D., Yanagisawa, D., Nishimura, K., Taniguchi, T., Shimohama, S., Sugimoto, H., Akaike, A.
  • 雑誌名: J. Neurochem. 95 ページ: 950-961
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より