| 研究概要 |
本年度は,腎障害に伴い血液中に蓄積する尿毒症物質(インドキシル硫酸)と腎固有解毒システム(尿細管薬物トランスポータ群)との病態学的並びに機能的相関について急性腎障害ラットを用いて系統的に解明することを目的とした.
腎臓の虚血再灌流処理により,血清尿素窒素及び血清クレアチニン値の顕著な上昇が観察され,急性腎障害の惹起が確認された。さらに,腎障害発現に伴い血清インドキシル硫酸濃度の上昇が観察され、腎特異的解毒システムの障害が示唆された.有機アニオントランスポータ(OAT1,OAT3)は虚血再灌流により遺伝子及びタンパク質の発現量が低下すること,排出ポンプであるP-糖タンパク質は虚血再灌流後,一過性に発現上昇することを確認した.腎虚血再灌流に伴い血中インドキシル硫酸濃度の上昇並びに尿細管薬物トランスポータの発現が変動することが明らかとなり,これら腎薬物トランスポータの発現調節は尿細管細胞への尿毒症物質の蓄積を抑制し腎障害の進展を抑える防御機構として関与する可能性が示唆された.
シスプラチン(CDDP)誘発急性腎障害時における血清Mg並びにインドキシル硫酸の病態生理学的な役割とともに,AST-120の毒性軽減効果について精査した.低Mg摂食ラットでは血清Mgの顕著な低下に伴い,CDDPによる腎障害が増強されることが判明した.また,AST-120の併用によりCDDPによる腎毒性が軽減されたことから、慢性腎障害時のみならずCDDP誘発急性腎障害時においてもインドキシル硫酸が腎障害の進展因子として寄与していることを突き止めた.CDDP誘発急性腎障害並びに中枢性副作用にインドキシル硫酸が一部関与していること,AST-120が毒性防御薬として有用であることが示唆された。
本年度に得られた知見を基盤とし,次年度は虚血性急性腎不全及び薬剤性急性腎障害に伴うストレス応答因子の発現変動と腎排泄型薬物動態との関連、並びに尿細管薬物トランスポータ群の病態生理学的役割の解明について研究展開を図る.
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