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2007 年度 実績報告書

ヒト遺伝子導入動物を用いたプラスチック可塑剤の毒性の種差解明とリスク評価

研究課題

研究課題/領域番号 17390169
研究機関名古屋大学

研究代表者

那須 民江  名古屋大学, 大学院・医学研究科, 教授 (10020794)

研究分担者 上島 通浩  名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (80281070)
キーワードフタル酸ジー(2-エチルヘキシル) / 肝腫瘍 / PPARa / ノックアウトマウス / 細胞周期 / アポトーシス / 炎症 / 酸化ストレス
研究概要

0、0.01、0.05%のDEHPをウスに約22か月与えたところ、予想に反して肝腫瘍の発生はPPARaノックアウトマウスの方が高かった。そこでこのメカニズムの解明を、非腫瘍組織と腫瘍組織を用いて両面から行った。非腫瘍組織を用いた研究では、ノックアウトマウスの酸化ストレスレベルは野生型マウスより高く、炎症を示すp65やp50の発現レベルも高く、炎症のマーカーであるALTの活性値も高かった。従って、ノックアウトマウスの酸化ストレスの高いことが炎症を誘発し、腫瘍発生につながっていると想定された。一方、マイクロアレイによる網羅的解析では、ノックアウトマウスと野生型マウスで遺伝子発現プロファイルが全く異なっていた。細胞周期,アポトーシス誘導に関係するパスウェイ上の遺伝子に,ノックアウトマウスと野生型マウスの差が見られたため,これらのパスウェイ上の遺伝子についてリアルタイムPCRで確認を行った。その結果,ApaflとGadd45aの遺伝子は、野生型のマウスの肝腫瘍の組織で発現が亢進していた。これに対して、ノックアウトマウスの肝臓腫瘍の組織ではこれらの遣伝子の発現に変化は認められかった。一方、cyclinB2とMcl1の発現は、ノックアウトマウスの肝臓腫瘍でのみ増加していた。Gadd45aは,細胞分裂を阻害し,細胞のG2/M期への移行を停止する。一方,CyclinB2は,細胞のG2/M期を促進する作用を持つ。これらの結果から、DEHPを曝露したPparaノックアウトマウスで、Gadd45aの調節によるG2/M期の細胞周期停止の抑制が起こらず,さらにCaspase-3依存のアポトーシスが抑制された結果肝腫瘍を誘発した可能性が考えられた。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2008 2007

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (3件)

  • [雑誌論文] Different mechanisms of DEHP-induced hepatocellular adenoma tumorigenesis in wild-type and Pparα-null mice.2008

    • 著者名/発表者名
      Takashima, et. al.
    • 雑誌名

      J Occup Health 50(in press)

    • 査読あり
  • [雑誌論文] PPARと環境汚染物質の毒性2008

    • 著者名/発表者名
      森谷 隆、伊藤由起、那須民江
    • 雑誌名

      医学のあゆみ (in press)

  • [雑誌論文] 分子シミュレーションによる核内受容体PPARとプラスチック可塑剤の特異的相互作用の解析2007

    • 著者名/発表者名
      岩淵真悟, 他
    • 雑誌名

      Journal of Computer Aided Chemistry 8

      ページ: 1-11

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Di-(2-Ethylhexyl) Phthalate induces hepatic tumorigenesis through a peroxisome proliferators-activated receptor α-indepndent pathway2007

    • 著者名/発表者名
      Ito Y, et. al.
    • 雑誌名

      J Occup Health 49

      ページ: 172-182

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Induction of peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARα)-related enzymes by di (2-ethylhexy1) phthalate (DEHP) treatment in mice and rats, but not marmosets2007

    • 著者名/発表者名
      Ito, et. al.
    • 雑誌名

      Arch Toxicol 81

      ページ: 219-226

    • 査読あり
  • [学会発表] Di (2-ethylhexyl) phthalate induces hepatic tumorigenesis throngh a peroxisome proliferator-activated receptor α-independent pathway2007

    • 著者名/発表者名
      Ito Y, et. al.
    • 学会等名
      11th International Congress of Toxicology
    • 発表場所
      Montreal
    • 年月日
      20070715-19
  • [学会発表] マウス低用量DEHP曝露でのペルオキシソーム増殖剤応答性受容体α(PPARα)を介さない腫瘍発生には,DNA-damage-inducible 45 alpha (Gadd45α)とApoptotic peptidase activating factor 1 (Apaf1)が関与する2007

    • 著者名/発表者名
      高島佳代子
    • 学会等名
      第34回トキシコロジー学会
    • 発表場所
      東京都
    • 年月日
      20070627-29
  • [学会発表] ヒトPPARα介したプラスチック可塑剤の脂質代謝への影響評価2007

    • 著者名/発表者名
      中村十識, 他
    • 学会等名
      第77回日本衛生学会総会
    • 発表場所
      大阪市
    • 年月日
      20070326-28
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より

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公開日: 2010-02-04   更新日: 2016-04-21  

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