研究課題
本年度我々は1)私たちが開発した膵癌マウスモデル(DMBAマウス、後述)を用い、PanINから浸潤癌におけるEMT関連因子の変化をmicrodissection法により連続的に解析する、2)ヒト膵癌(PanINを含む)とIPMN組織におけるEMT誘導因子やSonic hedgehog (SHH)の発現を比較検討し、膵癌とIPMNの悪性度の違いを分子レベルで明らかにする、3)PDX1をプロモーターとしたEMT関連遺伝子のベクターを構築し、膵管にのみ目的遺伝子が発現するtransgenic miceを作成する事を目的として研究を実施した。その結果、膵癌マウスモデルにおいて前癌病変における最初期病変と考えられるtubular complexの状態においてNotch signalの活性化が生じている事を明らかにした。Notch signalの活性化はPanINから癌にかけて、持続的に発現しており、膵管上皮を未分化な状態にし、さらに腫瘍化、癌化に関与することが推測された。一方、PDX-1は、PanINの状態において発現が認められ、この発現は癌部において低下していた。すなわち、PDX-1は癌化よりむしろ脱分化へ関与している事が示唆された。また、Notch signalの活性化によるEMTに対する役割は現在検討中である。また、SHHの発現はIPMNの腺腫例、悪性例、膵癌組織に広く認められることを明らかにした。また、このシグナルをブロックすることにより膵癌細胞の増殖が抑制されることからSHHの癌化ならびに癌進展に対する役割を明確にした。現在、PDX-1プロモーター下にEMT関連遺伝子発現ベクターを導入しトランスジェニックマウスの作成準備中である。
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