心血管病におけるミトコンドリア転写因子の役割の解明と新規治療の開発

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17390223
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 筒井 裕之 北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (70264017)
• 研究分担者: 藤井 聡 北海道大学, 病院・講師 (90291228) ; 三輪 聡一 北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (40157706) ; 千葉 仁志 北海道大学, 医学部・保健学科, 教授 (70197622) ; 康 東天 九州大学, 大学院・医学研究院, 助教授 (80214716) ; 市川 和洋 九州大学, 大学院・薬学研究院, 助教授 (10271115)
• キーワード: 遺伝子 / 糖尿病 / 内科 / 細胞・組織 / 循環器・高血圧

研究概要

ミトコンドリア転写因子A(mitochondrial trapscription factor A ; TFAM)は、ミトコンドリアDNAの複製および転写調節を介してミトコンドリア機能制御を担う転写因子のひとつである。TFAMはさらに上流に存在するPPAR-gamma coactivator-1(PGC-1)やNuclear responsive factor(NRF-1/2)などの転写因子の制御を受けている。このような因子は、ミトコンドリアにおけるエネルギー産生、酸化ストレス、アポトーシスを制御し、共通の分子機構として、心血管病(動脈硬化や心不全)の発症・進展に密接に関与すると考えられる。
本年度は、TFAMに着目して研究を推進した。心筋梗塞後心不全モデルマウスの心筋ミトコンドリアでは酸化ストレスが亢進しており、ミトコンドリアDNA傷害とともにTFAM蛋白の低下をみとめた。TFAMの役割を明らかにするためヒトTFAM遺伝子を過剰発現するマウスを新たに作成した。このマウスを用いて、心筋梗塞後心不全を作成したところ、生存率が改善し、心筋の収縮機能の低下や心筋リモデリングが抑制された。このマウスでは、ミトコンドリアDNAの傷害が抑えられ、ミトコンドリアの機能も正常に保たれていることから、TFAM発現の活性化によってミトコンドリアが傷害から保護されることが明らかとなった。以上よりTFAMの活性性は、ミトコンドリア傷害および酸化ストレスの軽減を介して新たな心不全治療戦略となる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] targeted deletion of matrix metalloproteinase-2 ameliorates myocardial remodeling in mice with chronic pressure overload. (2006)
  • 著者名/発表者名: Matsusaka H. et al.
  • 雑誌名: Hypertension (In press)
• [雑誌論文] Overexpression of mitochondrial peroxiredoxin-3 prevents left ventricular remodeling and failure after myocardial infarction in mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Matsushima S. et al.
  • 雑誌名: Circulation (In press)
• [雑誌論文] Targeted deletion of p53 prevents cardiac rupture after myocardial infarction in mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Matsusaka H. et al.
  • 雑誌名: Card Res (In press)
• [雑誌論文] Blockade of NF-kappaB improves cardiac function and survival without affecting inflammation in TNF-alpha-induced cardiomyopathy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kawamura N. et al.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 66・3 ページ: 520-529
• [雑誌論文] Blockade of NF-kappaB ameliorates myocardial hypertrophy in response to chronic infusion of angiotensin II. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kawano S. et al.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 67・4 ページ: 689-698
• [雑誌論文] Overexpression of Mitochondrial Transcription Factor A Ameliorates Mitochondrial Deficiencies and Cardiac Failure After Myocardial Infarction. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ikeuchi M. et al.
  • 雑誌名: Circulation 112・5 ページ: 683-690
• [雑誌論文] Selective Disruption of Matrix Metalloproteinase-2 Gene Exacerbates Myocardial Inflammation and Dysfunction in Mice with Cytokine-Induced Cardiomyopathy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsusaka H. et al.
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol 289・5 ページ: 1858-1864