研究課題
基盤研究(B)
ミトコンドリア転写因子A(mitochondrial transcription factor A;TFAM)は、ミトコンドリアDNAの複製および転写調節を介してミトコンドリア機能制御を担う転写因子のひとつである。TFAMはさらに上流に存在するPPAR-gamma coactivator-1(PGC-1)やNuclear responsive factor(NRF-1/2)などの転写因子の制御を受けている。このような因子は、ミトコンドリアにおけるエネルギー産生、酸化ストレス、アポトーシスを制御し、共通の分子機構として、心血管病(動脈硬化や心不全)の発症・進展に密接に関与する。不全心筋においては、ミトコンドリアDNAのコピー数の減少に伴いTFAMタンパク量が減少した。TFAMによるミトコンドリアDNA保護作用を検討するため、ヒトTFAM遺伝子を過剰発現したマウスを作成した。このマウスに心筋梗塞を作成したところ、梗塞サイズには影響せずに生存率が著明に改善した。TFAM遺伝子を過剰発現したマウスでは、心室リモデリングおよび心機能が改善した。これらは心筋細胞の肥大、アポトーシス、間質の線維化および酸化ストレスの減少を伴っていた。TFAM過剰発現マウスでは、梗塞後不全心筋でみとめられるミトコンドリアDNAのコピー数の減少およびミトコンドリア複合体活性の低下が抑制され、正常レベルに保たれた。以上より、TFAMは酸化ストレスによる損傷からミトコンドリアDNAを保護する働きを有しており、TFAMの誘導や活性化は新たな心不全治療となる可能性があることがあきらかとなった。本研究によって心血管病の分子基盤としてのミトコンドリア転写因子およびミトコンドリアDNA損傷の役割が明らかとなり、心血管病の病態に関する理解が一層深まった。
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