研究課題
1)ウイルスベクターを用いたSERCA2遺伝子導入ラットの冠動脈前下行枝を結さつし、心筋梗塞を作製した。これによる心不全モデルに対して、低体温・心停止下で冠動脈経由によりアデノ随伴ウイルスベクター遺伝子導入を行った。SERCA2遺伝子に対しβ-gal遺伝子を導入したものを対照群とし、6ヶ月間の発現の後に心機能を検討した。その結果、心エコーによる左室駆出分画は、心筋梗塞を作製しないSham手術群が30%のところ、β-gal遺伝子群が10%と低値であるのに対して、SERCA2遺伝子群は16%と有意な改善を認めた。また、左室機能の指標であるLVEDP、+dP/dt、-dP/dt、tau、Emaxもβ-gal遺伝子群に比べ、SERCA2遺伝子群では有意な改善が得られた。さらに、遺伝子導入6ヶ月後までのラットの生存について評価すると、SERCA2遺伝子群では有意な改善が得られ、SERCA2遺伝子導入による心機能の改善は心筋梗塞によってもたらされる心不全の生命予後を改善させることができると判断された。2)SERCA2遺伝子転写活性亢進を機序とする新規心不全治療薬の開発SERCA2遺伝子転写活性の亢進を機序とする薬剤を6万種類の化合物からなるライブラリーからスクリーニングした。その結果、SERCA2遺伝子の転写活性を3倍程度に増加させる化合物を発見した。この化合物はSERCA2 mRNAおよびSERCA2蛋白の増加作用も有していた。増加の機序を検討するとPPAR-α、PPAR-δとの結合活性を有すると推測され、核内転写因子に対して作用点を有する薬剤であることが推測された。3)ホスホランバン干渉RNA導入によるSERCA2遺伝子の機能亢進ラット培養心筋細胞モデルにおいて、合成二重鎖オリゴヌクレオチドにより、ホスホランバンmRNAを高度に減少させることができたため、in vivoモデルの実験系に移行した。ラットを開胸し、低体温・心停止下でホスホランバンsiRNAを有するBR-14マイクロバブルを経冠動脈的に注入した。この際に、超音波を照射し、心筋への遺伝子導入を試みた。現在、結果を解析中である。
すべて 2005
すべて 雑誌論文 (5件)
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