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2006 年度 実績報告書

EGF受容体活性型変異と肺胞上皮細胞生理:不死化シグナルの意義と腫瘍形成・転移

研究課題

研究課題/領域番号 17390240
研究機関東北大学

研究代表者

貫和 敏博  東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (40129036)

研究分担者 井上 彰  東北大学, 病院・助手 (70361087)
西尾 和人  国立ガンセンター, 研究所, 部長 (10208134)
兼平 雅彦  東北大学, 加齢医学研究所, 研究員 (90374941)
キーワードEGF受容体 / 肺腺癌 / 細気管支上皮細胞 / 不死化 / 発癌 / がん遺伝子依存 / 分子標的薬 / 細胞内シグナル伝達
研究概要

肺腺癌に有効な阻害剤gefitinib(Iressa)は、EGFR-TK活性中心の複数の特異活性型変異が真の標的である。本変異は(1)肺腺癌特異、(2)基質親和性増強(数10倍)、細胞不死化を帰結、(3)体細胞変異でかつ極東アジアに高頻度など注目される。本研究の目的は肺腺癌特異EGFR-TK活性型変異が、発生母地の細気管支上皮細胞の細胞生理特性を背景とする可能性に着目し、発癌の細胞不死化や、多発肺転移での転移生着機構を究明する点にある。
●平成18年度はin vitro系解析のため、EGFR活性型変異L858Rをmutagenesisで作成し、VSV系GFP発現vector(筑波大学、小野寺博士供与)で、EGFR野生型、欠失型、L858R変異型、空vector対照の4系統をCOS細胞に構成し、細胞内リン酸化シグナルを解析した。その結果COS細胞(アカゲザル)では、EGF依存性に導入EGFRリン酸化(p1045、p1068)が見られた。これに対し、肺癌細胞株PC9(deleted EGFR)では、EGF非依存性に同部のリン酸化が見られ、肺癌細胞EGFRは活性型で常時シグナル伝搬の可能性等、ヒト細胞解析モデル系を検討する必要がある。
●一方、これらEGFR変異による遺伝子発現差の解析目的で、A549、PC9、11-18(L858R変異)の3細胞株で発現microarrayを実施した。その結果、遺伝子発現差に以下の2つの傾向を見た。I)EGFR活性型変異による、遺伝子発現変化:これはA549に対して、PC9、11-18がともに発現増強するもの(ARHGAP2など)、ともに発現低下(あるいは欠失)するもの(CA12など)をみた。II)EGFRはPC9で遺伝子増幅し、A549、11-18の約10倍発現し、その影響が推測される変化:PC9に対して、A549、11-18で発現低下するもの(HMGCS1など)や発現亢進するもの(KYNUなど)をみた。これらの遺伝子発現変化は、細気管支上皮環境適合との関連が推測され、ヒト細胞系での各種EGFR遺伝子導入、上記3細胞EGFR発現抑制下の他遺伝子発現を検討する必要がある。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2007 2006

すべて 雑誌論文 (6件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Mutations in the SLC34A2 gene are associated with pulmonary alveolar microlithiasis.2007

    • 著者名/発表者名
      Huqun., et al.
    • 雑誌名

      Am J Respir Crit Care Med. 175・3

      ページ: 263-268

  • [雑誌論文] A phase II study of weekly paclitaxel combined with carboplatin for elderly patients with advanced non-small cell lung cancer.2006

    • 著者名/発表者名
      Inoue A., et al.
    • 雑誌名

      Lung Cancer. 52・1

      ページ: 83-87

  • [雑誌論文] Peritumoral injection of adenovirus vector expressing NK4 combined with gemcitabine treatment suppresses growth and metastasis of human pancreatic cancer cells implanted orthotopically in nude mice and prolongs survival.2006

    • 著者名/発表者名
      Ogura Y., et al.
    • 雑誌名

      Cancer Gene Ther. 13・5

      ページ: 520-529

  • [雑誌論文] Multicenter phase I study of repeated intratumoral delivery of adenoviral p53 in patients with advanced non-small-cell lung cancer.2006

    • 著者名/発表者名
      Fujiwara T., et al.
    • 雑誌名

      J Clin Oncol. 24・11

      ページ: 1689-1699

  • [雑誌論文] Dendritic cells modified to express fractalkine/CX3CL1 in the treatment of preexisting tumors.2006

    • 著者名/発表者名
      Nukiwa M., et al.
    • 雑誌名

      Eur J Immunol. 36・4

      ページ: 1019-1027

  • [雑誌論文] Prospective phase II study of gefitinib for chemotherapy-naive patients with advanced non-small-cell lung cancer with epidermal growth factor receptor gene mutations.2006

    • 著者名/発表者名
      Inoue A., et al.
    • 雑誌名

      J Clin Oncol. 24・21

      ページ: 3340-3346

  • [図書] 臨床病態学12006

    • 著者名/発表者名
      貫和敏博, 北村聖
    • 総ページ数
      657
    • 出版者
      NOUVELLE HIROKAWA

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公開日: 2008-05-08   更新日: 2016-04-21  

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