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2005 年度 実績報告書

孤発性ALSの病態関連標的分子の探索と治療法開発

研究課題

研究課題/領域番号 17390253
研究機関名古屋大学

研究代表者

田中 章景  名古屋大学, 大学院・医学系研究科, COE特任助教授 (30378012)

研究分担者 祖父江 元  名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (20148315)
道勇 学  名古屋大学, 大学院医学系研究科, 助教授 (90293703)
山本 正彦  愛知学院大学, 心身科学部, 教授 (40378039)
キーワードALS / 運動ニューロン / cDNAマイクロアレイ / siRNA
研究概要

孤発性ALSの病態解明、治療法開発には、病態関連分子の発見を出発点としてその分子の動態を把握し、それを反映するモデルシステムを構築することが重要なストラテジーとなりうる。本研究は、レーザーマイクロダイセクション法による脊髄運動ニューロンの単離とcDNAマイクロアレイ解析を組み合わせることにより、我々が同定した運動ニューロン特異的な発現変化をきたす分子を出発点としている。孤発性ALSモデル構築に先あたり、まずこれらの分子のうち、KIAA0231,dynactin1,early growth response 3,acetyl-CoA transporter, death receptor 5およびcyclin Cなどの経時的発現動態を詳細に検討した。様々な病期で死亡した20例のALS脊髄運動ニューロンにおける各々の分子の発現程度をimmunohistochemistryやin situ hybridization上でdensitometryを用いて定量化し、残存運動ニューロン数やリン酸化ニューロフィラメントHを疾患の進行マーカーとして解析を行った。この結果、モーター蛋白質の発現がALSの進行早期より低下していることが明らかとなった。そこで、siRNA法を用いてこの分子の発現減少を培養細胞(SH-SY5Y)に展開することで、孤発性ALSの培養細胞系モデルの構築を目指した。ウェスタンブロッティング、免疫染色によって確実なノックダウン効果を確認した上で、細胞生存率がコントロールに比べて減少していることを見いだした。現在、この細胞障害経路に関して興味深い知見を得つつある。さらに、このモデル系においては蛋白分解処理機構の異常を示唆する所見も得られつつあり、孤発性ALSの培養細胞モデルとして機能しうることを期待している。一方、これらの知見を動物モデルに展開すべく、この分子のコンディショナルノックアウトマウスの作製に着手した。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2006 2005

すべて 雑誌論文 (5件)

  • [雑誌論文] Pathogenesis, animal models and therapeutics in Spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA)2006

    • 著者名/発表者名
      Katsuno M et al.
    • 雑誌名

      Exp Neurol (in press)

  • [雑誌論文] 17-AAG, an Hsp90 inhibitor, ameliorates polyglutamine-mediated motor neuron degeneration2005

    • 著者名/発表者名
      Waza M et al.
    • 雑誌名

      Nature Med. 11・10

      ページ: 1088-1095

  • [雑誌論文] Mutant androgen receptor accumulation in SBMA scrotal skin : A pathogenic marker.2005

    • 著者名/発表者名
      Banno H et al.
    • 雑誌名

      Ann Neurol. 59・3

      ページ: 520-526

  • [雑誌論文] Pharmacological induction of heat-shock proteins alleviates polyglutamine-mediated motor neuron disease.2005

    • 著者名/発表者名
      Katsuno M et al.
    • 雑誌名

      Proc Natl Acad Sci U S A. 102・46

      ページ: 16801-16806

  • [雑誌論文] Gene expression profile of spinal motor neurons in sporadic amyotrophic lateral sclerosis.2005

    • 著者名/発表者名
      Jiang Y et al.
    • 雑誌名

      Ann Neurol. 57・2

      ページ: 236-251

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公開日: 2007-04-02   更新日: 2016-04-21  

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