膵β細胞疲弊の分子機構-小胞体ストレスからのアプローチ

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17390258
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 岡 芳知 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (70175256)
• 研究分担者: 石原 寿光 東北大学, 病院・助手 (60361086) ; 石垣 泰 東北大学, 病院・助手 (50375002) ; 田村 明 東北大学, 病院・医員 (00375023)
• キーワード: 糖尿病 / インスリン分泌 / WFS1 / 膵ラ島 / 小胞体カルシウム

研究概要

膵β細胞の進行性減少をきたす遺伝性疾患ウオルフラム症候群の原因遺伝子WFS1は、小胞体ストレス応答のコンポーネントの1つであり、小胞体ストレスから細胞を守る働きを担う可能性が示唆されている。そこで、B6系統のWFS1欠損単離膵島を用い小胞体ストレスによるアポトーシスの誘導を解析したところ、小胞体ストレス惹起物質であるタプシガルギンおよびツニカマイシンに対し、WFS1欠損マウスの膵島ではアポトーシスによるDNA断片化が亢進していた。しかし、小胞体ストレス経路とは異なる経路でアポトーシスを誘導するTNFαとIFN_YによるDNA断片化については、野生型マウス膵島と差を認めなかった。すなわち、WFS1欠損膵島では小胞体ストレスに対する応答が脆弱になっていた。さらにWFS1欠損膵島での小胞体ストレス応答の詳細を検討したところ、PERKのリン酸化を起点とする翻訳抑制、ATF6の活性化やIRE1によるXBP1の活性化に始まるシャペロン蛋白の発現誘導を見出した。また、WFS1欠損膵島では、PERKリン酸化の亢進、XBP1mRNAのスプライシング増強によるXBP1蛋白発現の亢進、ATF6の誘導によるシャペロン蛋白の発現増加が認められ、小胞体ストレス応答が亢進していることを明らかにした。このような小胞体ストレス応答の亢進に伴ってCHOPの発現およびcaspase-3の切断の亢進も認められ、アポトーシスシグナルが活性化されていた。さらに、WFS1欠損マウス膵島およびアデノウイルスベクターによりWFS1蛋白を過剰発現させた膵島の細胞内カルシウム動態とインスリン分泌を検討し、WFS1が小胞体のカルシウムレベルを保持する上で重要な働きをしていることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Cell type-specific activation of metabolism reveals that beta-cell secretion suppresses glucagon release from alpha-cells in rat pancreatic islets. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takahashi R, Ishihara H, Tamura A, Yamaguchi S, Yamada T, Takei D, Katagiri H, Endou H, Oka Y.
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab 290・2 ページ: E308-E316
• [雑誌論文] Endoplasmic reticulum stress induces Wfs1 gene expression in pancreatic β-cells via transcriptional activation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ueda K, Kawano J, Takeda K, Yujiri T, Tanabe K, Anno T, Akiyama M, Nozaki J, Yoshinaga T, Koizumi A, Shinoda K, Oka Y, Tanizawa Y.
  • 雑誌名: Eur J Endocrinol. 153・1 ページ: 167-176
• [雑誌論文] Constitutively active PDX1 induced efficient insulin production in adult murine liver. (2005)
  • 著者名/発表者名: Imai J, Katagiri H, Yamada T, Ishigaki Y, Ogihara T, Uno K, Hasegawa Y, Ishihara H, Sasano H, Mizuguchi H, Asano T, Oka Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 326・2 ページ: 402-409
• [雑誌論文] Genetic variants in the calpain-10 gene and the development of type 2 diabetes in the Japanese population. (2005)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki N, Horikawa Y, Tsuchiya T, Kitamura Y, Takahiro Nakamura, Tanizawa Y, Oka Y, et al.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 50・2 ページ: 92-98
• [雑誌論文] Dissipating excess energy stored in the liver is a potential treatment strategy for diabetes associated with obesity. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki Y, Katagiri H, Yamada T, Ogihara T, Imai J, Uno K, Hasegawa Y, Gao Junhong, Ishihara H, Shimosegawa T, Sakoda H, Asano T, Oka Y.
  • 雑誌名: Diabetes 54・2 ページ: 322-332