発生工学的手法を用いたレジスチンの個体における機能と受容体・情報伝達機構解明

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17390260
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 寺内 康夫 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (40359609)
• 研究分担者: 山内 敏正 東京大学, 医学部附属病院, 寄附講座教員(客員助教授) (40372370) ; 門脇 孝 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (30185889) ; 戸辺 一之 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (30251242)
• キーワード: 糖尿病 / 遺伝子 / シグナル伝達 / PPAR / アディポネクチン / インスリン / 肥満 / 脂肪細胞

研究概要

レジスチンの生理学的・病態生理学的意義を明らかにするために、肥満のインスリン抵抗性惹起におけるレジスチンの意義やインスリン分泌や中枢に対する作用を検討した。先ず、インスリン感受性アディポカインの代表であるアディポネクチンの欠損マウスにおけるPPARγアゴニストの抗糖尿病作用を検討した。PPARγアゴニストであるピオグリタゾンを10mg/kgの用量で、肥満・2型糖尿病のモデルであるob/obマウスに投与したところ、有意に耐糖能障害を改善させるのが認められたのに対し、アディポネクチン欠損ob/obマウスにおいては、耐糖能障害の改善は認められなかった。一方、興味深いことに、30mg/kgの用量でピオグリタゾンを投与した場合、ob/obマウスにおいてもアディポネクチン欠損ob/obマウスにおいても耐糖能障害が改善された。このことから、PPARγアゴニストによる抗糖尿病作用にはアディポネクチン依存性の経路に加え、アディポネクチンを介さない作用も存在することが証明された。興味深いことに、レジスチンは、10mg/kgの投与で変化せず、30mg/kgの投与によってはじめて低下していた(J.Biol.Chem.,281:8748,2006;Diabetes 55 Supp1.2:S32,2006;J.Clin.Invest.,116:1784,2006)。また、高脂肪食誘導時にはβ細胞のインスリン分泌能が低下するがβ細胞量が代償的に増加することによって、インスリン抵抗性に適応するが(J.Clin.Invest.,117:246,2007)、この適応が障害されているグルコキナーゼヘテロ欠損マウスにおいてもレジスチンの役割を検討している。昨年度、レジスチンの細胞内情報伝達に関して、アディポネクチンの細胞内情報伝達を障害させていることを見出し(投稿後、論文推敲中)、今年度はその上流あるいは下流に関して新たなシグナル分子を探索している。また今年度は、レジスチンが抑制するアディポネクチンの中でも高分子量のアディポネクチンが高活性型であることを明らかにし、報告した。興味深いことに、血中においては高分子量、中分子量、アルブミンに結合した低分子量の形態でアディポネクチンが存在していることを明らかにし、報告した(BBRC,356:487,2007)。さらに、脳脊髄液中においては、このアルブミンに結合した低分子量の形態でアディポネクチンの多くが存在していることも明らかとなってきている(投稿後、論文推敲中)。レジスチンが脳脊髄液中でどのような立体構造をとっているのか、アディポネクチンの作用を中枢でも抑制しているのかどうか、検討している。

研究成果

• [雑誌論文] Selective purification and characterization of adiponectin multimer species from human pasma. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hada Y, Yamauchi T, Waki H, Tsuchida A, Hara K, Yago H, Miyazaki O, Ebinuma H, Kadowaki T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 356(2) ページ: 487-493
• [雑誌論文] Glucokinase and IRS-2 are required for compensatory β cell hyperplasia in response to high-fat diet-induced insulin resistance. (2007)
  • 著者名/発表者名: Terauchi Y, Takamoto I, Kubota N, Matsui J, Suzuki R, Komeda K, Hara A, toyoda Y, Miwa I, Aizawa S, Tsutsumi S, Tsubamoto Y, Hashimoto S, Eto K, Nakamura A, Noda M, Tobe K, Aburatani H, Nagai R, Kadowaki T.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 117(1) ページ: 246-257
• [雑誌論文] Targeted disruption of AdipoR1 and Adipo2 causes abrogation of adiponectin binding and metabolic actions. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, Nio Y, Maki T, Kobayashi M, Takazawa T, Iwabu M, Okada-Iwabu M, Kawamoto S, Kubota N, Kubota T, Ito Y, Kamon J, Tsuchida A, Kumagai K, Kozono H, Hada Y, Ogata H, Tokuyama K, Tsunoda M, Ide T, Murakami K, Awazawa M, Takamoto I, Froguel P, Hara K, Tobe K, Nagai R, Ueki K, Kadowaki T.
  • 雑誌名: Nat Med. 13(3) ページ: 332-339
• [雑誌論文] Adiponectin-dependent and - independent pathways in insulin-sensitizing and antidiabetic actions of thiazolidinedions. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kubota N, Yamauchi T, Tobe K, Kadowaki T.
  • 雑誌名: Diabetes. 55 Suppl 2 ページ: S32-38
• [雑誌論文] Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki T, Yamauchi T, Kubota N, Hara K, Ueki K, Tobe K.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 116(7) ページ: 1784-1792
• [雑誌論文] Overexpression of monocyte chemoattractant protein-1 in adipose tissues causes macrophage recruitment and insulin resistance. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kamei N, Tobe K, Suzuki R, Ohsugi M, Watanabe T, Kubota N, Ohtsuka-Kowatari N, Kumagai K, Sakamoto K, Kobayashi M, Yamauchi T, Ueki K, Oishi Y, Nishimura S, Manabe I, Hashimoto H, Ohnishi Y, Ogata H, Tokuyama K, Tsunoda M, Ide T, Murakami K, Nagai R, Kadowaki T.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 281(36) ページ: 26602-26614