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本研究計画は肝臓の糖脂質代謝関連遺伝子の新規な発現制御経路を同定し、その調節メカニズムを明らかにすることにより、糖尿病や高脂血症などの代謝異常症の病態の理解と治療法の開発に繋げようというものである。今年度は肝臓において糖産生の抑制と脂肪酸合成の抑制に重要な機能を果たす転写因子STAT3の活性制御メカニズムについて検討した。肝臓においてSTAT3はインスリン作用により活性化するが、中枢神経特異的インスリン受容体欠損マウスではこの作用が減弱しており、また脳室内にインスリンを注入すると肝臓のSTAT3の活性化が観察された。これはインスリンが中枢神経における作用を介して肝臓のSTAT3のリン酸化を促すことを示す知見である。また肝臓特異的STAT3欠損マウスでは脳室内インスリン注入による肝臓糖産生抑制能が低下しいることを見出し、STAT3は中枢性インスリン作用に発現に重要な機能を果たす因子であることを明らかとした。
また、肝臓の遺伝子転写制御におけるインスリンの作用とグルコースの作用の重要性の解析も行った。肝臓特異的PDK1欠損マウスはインスリン作用の発現に中心的な機能を果たすPDK1を欠損することにより、肝臓のインスリン作用が遮断されるとともに、グルコキナーゼの発現が低下するために二次的にグルコース作用も低下したモデルマウスである。肝臓特異的PDK1欠損マウスにグルコキナーゼを再発現させることにより、インスリンシグナルは遮断されるがグルコースシグナルはほぼ正常化したモデルマウスを作成し得た。このマウスの解析により、SREBP1cやグルコース6リン酸脱リン酸化酵素などの遺伝子発現にはインスリン作用が、ピルビン酸キナーゼや脂肪酸合成酵素、PEPCKなどの遺伝子発現意はグルコース作用がより優勢な機能を果たすことを明らかとした。
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