研究課題
基盤研究(B)
メタボリックシンドロームはインスリン抵抗性、脂質異常、高血圧を合併する病態で動脈硬化疾患の易発症基盤である。私達は脂肪組織が多彩な生理活性物質を分泌する巨大な内分泌臓器であることを見出し数々の新規遺伝子を発見しアディポサイトカインと概念付けた。本研究は、Adiponectin, Visfatin, Glycerolという3つの脂肪細胞分泌因子に焦点をあて、メタボリックシンドロームの病態解析をおこなった。1)Adiponectinについては、その欠乏が食塩依存性高血圧をきたし、心筋虚血や圧負荷、血管への易血栓刺激に対し炎症シグナルや肥大化シグナルを活性化させ、虚血再還流障害、心拡張障害、血栓形成に繋がる分子メカニズムを実験的に示した。臨床的にも低Adiponectin血症が冠動脈複雑性病変やスパスム、心筋拡張障害、末梢動脈疾患と関わることを示した。特に心血管エベントの予測因子としての低Adiponectin血症のエビデエンスが蓄積された。糖尿病関連では低Adiponectin血症の糖尿病発症リスクとしてのエビデエンス、インスリン抵抗性指標としての意義を報告し、慢性腎臓病の心血管疾患発症リスクとしての低Adiponectin血症の意義を示した。低Adiponectin血症対策として禁煙も含めたライフスタイル改善の意義を報告し、酸化ストレス減少、核内受容体活性化薬剤などの低Adiponectin血症改善機構について明らかにした。2)Visfatinについては発現増加に低酸素が関与することが明らかになった。3)Glycerolについてはノックアウトマウス解析で、Aquaporin7がGlycerolのチャネル分子として機能することを示してきたが、詳細な解析により、本分子の欠損が細胞内グリセロールを活性化し肥満に関わる新しいメカニズムが明らかになった。
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