白血病原因遺伝子Evi-1の統合的機能解析

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17390273
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 黒川 峰夫 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80312320)
• 研究分担者: 半下石 明 東京大学, 医学部附属病院, 特任講師 (20344450) ; 伊豆津 宏二 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (30361471) ; 合山 進 東京大学, 医学部附属病院, 医員 (80431849)
• キーワード: Evi-1 / ノックアウトマウス / 造血幹細胞 / 白血病

研究概要

白血病原因遺伝子Evi-1は難治性白血病との関連が知られており、その機能の解明は白血病の治療成績向上のための重要な課題である。生体内におけるEvi-1の機能を解析するため、Evi-1のexon4を欠失させたノックアウト(KO)マウス及びexon4をloxP配列で挟んだコンディショナルノックアウト(flox)マウスを作製した。Evi1-KOマウスは胎生13-16日に出血して死亡し、その胎仔肝では分化した血液細胞は認められるものの、Lin-Sca1+cKit+(LSK)などの造血幹細胞・前駆細胞を含む分画は著減しており、コロニー形成能、造血再構築能も著しく低下していた。次に、Evi-1^<flox/flox>マウスをインターフェロン依存的に造血細胞でCreを発現するMx-Cre Tgマウスと交配し、成体造血におけるEvi-1の機能を解析したところ、IFN誘導後4週にはLSK細胞の割合が約半分に減少した。この減少はIFN誘導後12週には回復したが、この時点での骨髄ではEvi-1欠失細胞の割合が低下しており、Evi-1の欠失を免れた細胞が増殖したものと考えられた。また、白血病キメラ遺伝子MLL-ENL及びE2A-HLFをEvi-1^<flox/flox>マウスから採取した骨髄に導入し、形質転換後にEvi-1の欠失を誘導すると、その増殖能が低下することを見出した。以上の結果により、Evi-1は胎生期および成体における造血幹細胞の維持・増殖に必須であり、同時に白血病細胞の増殖にも重要な役割を果たしていることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Durable remission after the administration of rituximab for EBV-negative diffuse large B-cell lymphoma arising after autologous peripheral blood stem cell transplantation for angioimmunoblastic T-cell lymphoma. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shinohara A, Asai T, Izutsu K, Ota Y, Takeuchi K, Hangaishi A, Kanada Y, Chiba S, Motokura T, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Leukemia and Lymphoma 48 ページ: 418-420
• [雑誌論文] A high incidence of late-onset neutropenia following rituximab-containing chemotherapy as a primary treatment for CD20-positive B-cell lymphoma : a single institution study. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nitta E, Izutsu K, Sato T, Ohta Y, Takeuchi K, Kamiji A, Oshima K, Kanda Y, Chiba S, Motokura T, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Annals of Oncology 18 ページ: 364-349
• [雑誌論文] Early relapse of JAK2 V617F-positive chronic neutrophilic leukemia with central nervous system in filtration after unrelated bone marrow transplantation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kako S, Kanda Y, Sato T, Goyama S, Noda N, Shoda E, Oshima K, Inoue M, Izutsu K, Watanabe T, Motokura T, Chiba S, Fukayama M, Kurokawa M.
  • 雑誌名: American Journal of Hematology 82 ページ: 386-390
• [雑誌論文] AML 1/Runx1 as a versatile regulator of hematopoiesis : regulation of its function and a role in adult hematopoiesis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa M.
  • 雑誌名: Journal of Hematology 84 ページ: 136-142
• [雑誌論文] AML 1/Runx1 rescues Notchl-Null nutation-induced deficiency of para-aortic splanchnopleural hematopoiesis of para-aortic splanchnopleural hematopoiesis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa M, Ichikawa M, Kumano K, Goyama S, Kawazu M, Asai T, Ogawa S, Kurokawa M, Chiba S.
  • 雑誌名: Blood 15 ページ: 3329-3334
• [雑誌論文] Regression of the tumor after withdrawal of cyclosporine in relapsed extranodal natural killer/T cell lymphoma following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.
  • 著者名/発表者名: Kako S, Izutsu K, Arai T, Yokoyama Y, Oshima K, Sato H, Asai T, Watanabe T, Hangaishi A, Kanda Y, Motokura T, Chiba S, Kurokawa M.
  • 雑誌名: American Journal of Hematology