白血病原因遺伝子Evi-1の統合的機能解析

2006 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 17390273
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 黒川 峰夫 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80312320)
• 研究分担者: 半下石 明 東京大学, 医学部附属病院, 特任講師 (20344450) ; 伊豆津 宏二 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (30361471) ; 合山 進 東京大学, 医学部附属病院, 医員 (80431849)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• キーワード: Evi-1 / 白血病 / アイソフォーム / 多量体化 / ノックアウトマウス / 造血幹細胞

研究概要

Evi-1のアイソフォームのうち、Evi-1aは造血細胞の悪性化に深く関与するが、Evi-1cと白血病との関係は明らかでない。同じEvi-1遺伝子から生ずるこの2つの分子が、どのような機構で対照的に機能するのかは不明であった。今回我々は、Evi-1aがホモ多量体を形成するのに対してEvi-1cは多量体を形成しないこと、Evi-1aの造腫瘍性に重要なTGF-βシグナル抑制機能がEvi-1cで著明に減弱していることを示した。この機能の減弱は、Evi-1aと協調してTGF-βシグナル抑制に働くコリプレッサーCtBPとEvi-1cの結合欠如が一つの原因と考えられた。これらの結果より、白血病原因遺伝子Evi-1の造腫瘍性は、そのホモ多量体形成と密接な関係があることが判明した。
次に生体内におけるEvi-1の機能を解析するため、Evi-1のexon 4を欠失させたノックアウト(KO)マウス及びexon 4をloxP配列で挟んだコンディショナルノックアウト(flox)マウスを作製した。Evi1-KOマウスは胎生13-16日に出血して死亡し、その胎仔肝では分化した血液細胞は認められるものの、コロニー形成能、造血再構築能は著しく低下していた。また、Evi-1^<flox/flox>マウスをインターフェロン依存的に造血細胞でCreを発現するMx-Cre Tgマウスと交配し、成体造血におけるEvi-1の機能を解析したところ、Evi-1を欠損した造血幹細胞は、長期間の造血を維持できないことが判明した。また、白血病キメラ遺伝子MLL-ENL及びE2A-HLFをEvi-1^<flox/flox>マウスから採取した骨髄に導入し、形質転換後にEvi-1の欠失を誘導すると、その増殖能が低下することを見出した。以上の結果により、Evi-1が造血幹細胞及び白血病細胞の増殖に必須の役割を果たしていることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] A high incidence of late-onset neutropenia following rituximab-containing chemotherapy as a primary treatment of CD20-positive B-cell lymphoma : a single-institution study. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nitta E, Izutsu K, Sato T, Ota Y, Takeuchi K, Kamijo A, Takahashi K, Oshima K, Kanda Y, Chiba S, Motokura T, Kurokawa M
  • 雑誌名: Annals of Oncology 18・2 ページ: 364-369
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Early relapse of JAK2 V617F-positive chronic neutrophilic leukemia with central nervous system infiltration after unrelated bone marrow transplantation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kako S, Kanda Y, Sato T, Goyama S, Noda N, Shoda E, Oshima K, Inoue M, Izutsu K, Watanabe T, Motokura T, Chiba S, Fukayama M, Kurokawa M
  • 雑誌名: American Journal of Hematology 82・5 ページ: 386-390
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A high incidence of late-onset neutropenia following rituximab-containing chemotherapy as a primary treatment of CD20-positive β-cell lymphoma : a single-institution study. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nitta E, Izutsu K, Sato T, Ota Y, Takeuchi K, Kamijo A, Takahashi K, Oshima K, Kanda Y, Chiba S, Motokura T, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Annals of Oncology. 18(2) ページ: 364-369
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Early relapse of JAK2 V617F-positive chronic neutrophilic leukemia with central nervous system infiltration after unrelated bone marrow transplantation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kako S, Kanda Y, Sato T, Goyama S, Noda N, Shoda E, Oshima K, Inoue M, Izutsu K, Watanabe T, Motokura T, Chiba S, Fukayama M, Kurokawa M.
  • 雑誌名: American Journal of Hematology. 82(5) ページ: 386-390
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] AML1/Runx1 as a versatile regulator of hematopoiesis : regulation of its function and a role in adult hematopoiesis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa M.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 84・2 ページ: 136-142
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] AML1/Runx1 rescues Notch1-null mutation-induced deficiency of para-aortic splanchnopleural hematopoiesis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa M, Ichikawa M, Kumano K, Goyama S, Kawazu M, Asai T, Ogawa S, Kurokawa M, Chiba S
  • 雑誌名: Blood 108・10 ページ: 3329-3334
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] AML1/Runx1 as a versatile regulator of hematopoiesis : regulation of its function and a role in adult hematopoiesis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa M.
  • 雑誌名: Journal of Hematology. 84(2) ページ: 136-142
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] AMI1/Runx1 rescues Notch1-null mutation-induced deficiency of para-aortic splanchnopleural hematopoiesis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa M, Ichikawa M, Kumano K, Goyama S, Kawazu M, Asai T, Ogawa S, Kurokawa M, Chiba S.
  • 雑誌名: Blood. 108(10) ページ: 3329-3334
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Oligomerization of Evi-1 regulated by the PR domain contributes to recruitment of corepressor CtBP (2005)
  • 著者名/発表者名: Nitta E, Izutsu K, Yamaguchi Y, Imai Y, Ogawa S, Chiba S, Kurokawa M, Hirai H
  • 雑誌名: Oncogene 24・40 ページ: 6165-6173
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Oligomerization of Evi-1 regulated by the PR domain contributes to recruitment of corepressor CtBP. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nitta E, Izutsu K, Yamaguchi Y, Imai Y, Ogawa S, Chiba S, Kurokawa M, Hirai H.
  • 雑誌名: Oncogene. 24(40) ページ: 6165-6173
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] FDG-PET in T-cell and NK-cell neoplasms.
  • 著者名/発表者名: Kako S, Izutsu K, Ohta Y, Minatani Y, Sugaya M, Momose T, Ohtomo K, Kanda Y, Chiba S, Motokura T, Kurokawa M
  • 雑誌名: Annals of Oncology (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] FDG-PET in T-cell and NK-cell neoplasms.
  • 著者名/発表者名: Kako S, Izutsu K, Ohta Y, Minatani Y, Sugaya M, Momose T, Ohtomo K, Kanda Y, Chiba S, Motokura T, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Annals of Oncology (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より