| 研究課題/領域番号 |
17390277
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
血液内科学
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
織谷 健司 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (70324762)
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| 研究分担者 |
金倉 譲 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20177489)
松村 到 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (00294083)
冨山 佳昭 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (80252667)
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| 研究期間 (年度) |
2005 – 2006
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| キーワード | サイトカイン / インターフェロン / IFN-ζ / Limitin / アミノ酸置換 / Daxx / SUMO化修飾 / 受容体 |
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| 研究概要 |
(1)IFN-αとIFN-ζ/Limitin間の生理活性の違いに関わる責任アミノ酸の決定:IFN-ζ/Limitinは、IFN-αやIFN-βと同等の免疫調節作用・抗腫瘍作用・抗ウイルス作用を持つ。しかし、IFN-ζ/Limitinは、(1)骨髄球系前駆細胞のコロニー形成(CFU-GM)や赤芽球系コロニー形成(BFU-E)には影響せず、長期骨髄培養における骨髄球産生も抑制しない(2)マウスにIFN-αを腹腔内投与すると濃度依存性に骨髄中のCFU-GM/MやBFU-Eの減少が認められるが、IFN-ζ/Limitin投与ではCFU-GMやBFU-Eの減少は認められない(3)Bリンパ球前駆細胞のコロニー形成(GFU-IL7)や巨核球前駆細胞のコロニー形成(GFU-Meg)に対してIFN-αと同等の抑制作用を発揮するためにはより大量のIFN-ζ/Limitinが必要であるなど、IFN-ζ/LimitinはIFN-αと比較して骨髄抑制作用が軽微であった。骨髄抑制が少ない点においてIFN治療に関する副作用軽減やIFS治療成績の向上が期待できるIFN-ζ/Limitinであるが、残念ながら、そのヒト型遺伝子は未だ同定されていない。我々は、マウスIFN-αとIFN-ζ/Limitin間のアミノ酸配列の違いに基づき作製した変異IFN-α1(m1-IFN-α1〜m7-IFN-α1)とoriginal IFN-α1の生理活性の比較を行った。m3-IFN-α1(ループDE付近に3アミノ酸変異を持つIFN-α1)は、変異を持たないIFN-α1と同等の抗ウイルス活性を示すものの、GFU-IL7,CFU-GM,BFU-E各コロニー形成抑制作用が著明に減弱していた。さらに、m3-IFN-α1をマウスに注射した場合、IFN-α1注射時と異なり、Bリンパ球・赤芽球・骨髄球各前駆細胞数はコントロールと比べ変化を認めなかった。一方、m1-IFN-α1(ヘリックスC付近に4アミノ酸変異を持つIFN-α1)は、IFN-a1と比較して、より強い抗ウイルス活性を示すとともに同等の骨髄抑制作用を示した。即ち、本研究により、IFN-ζ/Limitinの特徴である骨髄抑制作用減弱および抗ウイルス活性増強に関わる責任アミノ酸を決定することが出来た。
(2)IFNの骨髄抑制作用に関わる分子メカニズムの解析:SUMO化を受けない変異Daxx KA(630と631番目のリジン残基をアラニン残基に置換)をBaF3細胞株に過剰発現すると、Daxxの細胞内局在が変化するとともにIFNによる増殖抑制も消失することを見出した。本研究成果は、IFNによる副作用軽減の治療戦略の確立に繋がるものである。
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