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2005 年度 実績報告書

転写因子による造血制御機構と白血病発症機構の解析

研究課題

研究課題/領域番号 17390283
研究機関獨協医科大学

研究代表者

三谷 絹子  獨協医科大学, 医学部, 教授 (50251244)

研究分担者 牧 和宏  獨協医科大学, 医学部, 講師 (50337391)
佐々木 光  獨協医科大学, 医学部, 助手 (60282638)
キーワードAML1 / Evi1 / 白血病 / 転写因子 / ノックインマウス / ノックアウトマウス / 胎仔肝造血 / PU.1 / GATA-1
研究概要

AML1/Evi1は造血幹細胞腫瘍の急性転化で観察されるt(3;21)の結果形成されるキメラ型転写因子遺伝子である。当研究室で作製されたAML1/Evi1ノックインマウスは、AML1ノックアウトマウスと同様に中枢神経系の出血により胎生致死となり、胎仔肝造血が廃絶している。しかしながら、コロニー・アッセイにより、AML1ノックアウトマウスの胎仔肝には造血前駆細胞が全く検出されないのに対して、AML1/Evi1ノックインマウスの胎仔肝には分化異常があり(赤芽球には分化せず、異形成のある骨髄球および巨核球にのみ分化する)、自己複製能の亢進した造血前駆細胞が残存していることが明らかになった。
本年度は胎存肝造血におけるAML1/Evi1の標的遺伝子を同定する目的で、造血制御に関与している転写因子遺伝子群の発現をAML1ノックアウトマウスとAML1/Evi1ノックインマウスで半定量PCR法によって比較した。AML1ノックアウトマウスではPU.1の発現がほぼ消失していたが、AML1/Evi1ノックインマウスでは残存していた。PU.1の発現維持がAML1/Evi1ノックインマウスの胎仔肝造血における造血前駆細胞の残存に関与している可能性がある。PU.1の標的遺伝子CD11bの発現もAML1/Evl1ノックインマウスにのみ認められた。一方、AML1ノックアウトマウスとAML1/Evi1ノックインマウスの両者で赤芽球分化に重要なLMO2及びSCLの発現が著減していた。いずれのマウスにおいてもGATA-1の発現は維持されていたが、AML1/Evi1ノックインマウスではGATA-1の標的遺伝子ALAS-E及びβ-globinの発現がより強く抑制されていた。これはAML1/Evi1陽性細胞で発現しているPU.1がGATA-1の機能を負に制御している結果であると考えられた。AML1/Evi1ノックインマウスの造血前駆細胞が赤芽球分化能を失っているのは、赤芽球分化に必須の転写因子群が機能的に失活しているためと推測された。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2005

すべて 雑誌論文 (6件)

  • [雑誌論文] TEL/ETV6 accelerates erythroid differentiation and inhibits mega-karyocytic maturation in a human leukemia cell line UT-7/GM.2005

    • 著者名/発表者名
      Takahashi W
    • 雑誌名

      Cancer Sci 96

      ページ: 340-348

  • [雑誌論文] Ventricular tachycardia associated with infusion of rituximab in mantl cell lymphoma.2005

    • 著者名/発表者名
      Arai Y
    • 雑誌名

      Am J Hematol 78

      ページ: 317-318

  • [雑誌論文] Dysplastic definitive hematopoiesis in AML1/Evi-1 knock-in embryos.2005

    • 著者名/発表者名
      Maki K
    • 雑誌名

      Blood 106

      ページ: 2147-2155

  • [雑誌論文] Cloning and characterization of a novel chimeric gene TEL/PTPRR in acut myelogenous leukemia with inv(12)(p13q13).2005

    • 著者名/発表者名
      Nakamura F
    • 雑誌名

      Cancer Res 65

      ページ: 6612-6621

  • [雑誌論文] Comparison between reduced-intensity and conventional myeloablative allogeneic stem-cell transplantation in patients with hematologic malignancies aged between 50 and 59.2005

    • 著者名/発表者名
      Kojima, R
    • 雑誌名

      Bone Marrow Transplant 36

      ページ: 667-674

  • [雑誌論文] Crk-associated substrate lymphocyte type is required for lymphocyte trafficking and marginal zone B cell maintenance.2005

    • 著者名/発表者名
      Seo S
    • 雑誌名

      J Immunol 75

      ページ: 3492-3501

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公開日: 2007-04-02   更新日: 2016-04-21  

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