| 研究概要 |
サイクリン依存性キナーゼインヒビター(CDKI)p16^<INK4a>(p16)もしくはp21^<Cip1>(p21)による関節内遺伝子治療は関節リウマチ(RA)のモデル動物の関節炎を改善させた。CDKIは細胞周期制御分子であるが、CDKI遺伝子治療は滑膜組織の増生のみならず、炎症も抑制した。実際、p21はRA由来滑膜細胞(RSF)において、type I interleukin-1 receptor(IL-1R1)発現を低下させ、IL-1R1非依存的にもc-Jun N-terminal kinaseと結合してキナーゼ活性を抑制した。しかし、CDKI p16やp18^<INK4c>(p18)、低分子化合物のCDK4阻害剤などは、IL-1R1の発現低下やJNKと結合してキナーゼ活性を抑制することなく、CDK4/6のキナーゼ活性抑制によってmatrix metalloproteinase(MMP)-3やmacrophage chemoattractant protein(MCP)-1産生を抑制した。逆にCDK4活性を亢進させるとMMP-3の産生が亢進した。さらに、CDK4/6はretinoblastoma gene product(Rb)非依存的にmRNAレベルでMMP-3の産生を制御するのに対し,MCP-1の産生に関してはRb依存性的にpost-transcriptionalに制御した。つまり、CDKIは様々な経路を介して炎症のメデイエーターの発現を制御しており、低分子CDK4阻害剤を関節炎治療に応用する基礎的知見となった。
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