ゲノム情報を基盤とした次世代アレルギー戦略

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17390293
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 久保 允人 独立行政法人理化学研究所, シグナル・ネットワーク研究チーム, チームリーダー (40277281)
• キーワード: IL-4 / クロマチン / Notch / 記憶型T細胞 / 転写因子

研究概要

我々はIL-4遺伝子内でTh2分化に伴いクロマチンレベルで構造変化が見られる領域を指標として、GFPをレポーターとしたトランスジェニック(Tg)マウスを作製した。これら解析よりT細胞におけるTh2特異的IL-4遺伝子の発現は、哺乳類間でよく保存されている3'下流に位置するConserved Non-cording Sequence (CNS-2)と呼ばれる領域が関与していることが明らかにされた。本年度の解析から、IL-4遺伝子の下流に位置するCNS-2エンハンサーは、Notchシグナルを介して、メモリー型CD4T細胞やNKT細胞等ユニークなT細胞サブセットにおけるTh2サイトカインの産生を制御していた。今回のGFP Tgマウスを用いた解析により、Th2分化におけるNotchシグナルの本質的働きを明らかにすることが可能となった。また、GFPを指標としてメモリー型CD4T細胞を生体内から取り除いてしまうと、IgE産生や機動性過敏反応が顕著に抑制されることから、このIL-4を産生するメモリー型CD4T細胞は、アレルギー疾患を制御する上で、重要な働きを持つT細胞サブセットであることが明らかにされた。次に我々はこのCNS-2領域を欠失させたマウスを作製し、そのマウスにおける免疫反応を観察したところ、このマウスでは抗原刺激に伴うTh2反応が顕著に抑制された。ところが、このマウスはIL-4の存在下ではTh2反応を示すことから、メモリー型CD4T細胞によるIL-4産生の重要性が確認された。また、同様のGFP Tgマウスを用いた解析では、Th2サイトカインを産生する肥満細胞と好塩基球では、Th2細胞とは異なる特定のHS領域が、異なるメカニズムを介して特異的にIL-4産生を制御している事を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] SOCS proteins, cytokine signalling and immune regulation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura, A., Naka, T., Kubo, M.
  • 雑誌名: Nature Review Immunology (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The role of IL-7/STAT5 pathway and suppressor of cytokine signaling 1 in maintenance of naive and memory CD4 T cells in peripheral lymphoid organs. (2007)
  • 著者名/発表者名: Seki, Y., Yang, J., Okamoto, M., Tanaki, S., Goizuka, Farrar, M.A., R., Kubo, M.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 1;178(1) ページ: 262-270
• [雑誌論文] Role of endogenous inhibitors of cytokine signaling in allergic asthma, (2007)
  • 著者名/発表者名: Inoue, H., Fukuyama, S., Kubo, M., Yoshimura, A.
  • 雑誌名: Current Medicinal Chemistry 14 ページ: 181-189
• [雑誌論文] Overexpression of Suppressor of Cytokine Signaling-3 in T cells Exacerbates Acetaminophen-induced Hepatotoxicity. (2007)
  • 著者名/発表者名: Numata, K., Kubo, M., Watanabe, H., Takagi, K., Mizuta, H., Okada, S., Ito, T., Matsukawa, A.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology (in press)
• [雑誌論文] Suppressor of cytokine signaling-1 in lymphocytes regulates development of experimental colitis and inflammatory bowel disease (2006)
  • 著者名/発表者名: Inagaki-Ohara, K., Sasaki, A., Matsuzaki, G., Ikeda, T., Sakamoto, Y., Hotokezaka, M., Chijiiwa, K., Nawa, Y., Kubo, M., Yoshida, H., Yoshimura A.
  • 雑誌名: Gut 55 ページ: 212-219
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Contribution of interleukin-18 to atopic dermatitis-like skin inflammation induced by Staphylococcus aureus product in mice (2006)
  • 著者名/発表者名: Terada, M., Tsutsui, H., Imai, Y., Yasuda, K., Mizutani, H., Yamanishi, K., Kubo, M., Matsui, K., Sano, H., Nakanishi, K.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103 ページ: 8816-8821
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Computer Simulation of the Role of SOCS Family Protein in THelper Cell Differentiation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamada, S., Tsukada, J., Yoshimura, A, Kubo, M.
  • 雑誌名: International Immunology 18 ページ: 335-345
• [雑誌論文] Activation of the aryl hydrocarbon receptor in the thymocytes induces thymocyte reduction independently of Fas/Fas ligand signaling pathway. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nagai, H., Kubo, M., Ryo Abe, R., Yamamoto, M., Nohara., K.
  • 雑誌名: International Immunopharmacology 6 ページ: 276-286
• [雑誌論文] Suppressor of Cytokine Signaling 3 (SOCS3) in the Th2 cells evoked Th2 cytokines, IgE and eosinophilia, (2006)
  • 著者名/発表者名: Kubo, M., Inoue, H.
  • 雑誌名: Current Allergy and Asthma Reports 9 ページ: 32-39
• [雑誌論文] The interleukin-4 (IL-4) enhancer CNS-2 is regulated by Notch/RBP-J signals and cotrols initial IL-4 expression in NKT cells and memory-type CD4T cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, S., Tsukada, J., Suzuki, W., Hayashi, K., Tanigaki, K., Tsuji, M., Honjo, T., Kubo, M.
  • 雑誌名: Immunity 24 ページ: 689-701
• [雑誌論文] Role of suppressor of cytokine signaling in ocular allergy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kubo, M, Ozaki, A., Tanaka, S., Okamoto, M., Fukushima, A.
  • 雑誌名: Current Opinion in Allergy ＆ Clinical Immunology 6 ページ: 361-366
• [雑誌論文] Overexpression of Suppressor of cytokine signaling-5 in T cells augments innate immunity during septic peritonitis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Watanabi, H., Kubo, M., Numata, K., Takagi, K., Mizuta, H., Okads, S., Ito, T., Matsukawa, A.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 15;177(12) ページ: 8650-8657