GATA-1転写因子による白血病の分子機構

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17390295
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 伊藤 悦朗 弘前大学, 医学部, 教授 (20168339)
• 研究分担者: 土岐 力 弘前大学, 医学部, 講師 (50195731) ; 高橋 良博 弘前大学, 医学部, 助手 (10333725)
• キーワード: GATA1 / 白血病 / 転写因子 / ダウン症候群 / 21番染色体 / TMD / RUNX1

研究概要

本研究の目的は、GATA-1の変異による白血病発症の仕組みを分子レベルで明らかにすることである。具体的には、以下の3点に焦点を絞り研究を進め、以下の点を明らかにした。
1.GATA-1遺伝子がダウン症のTMDとAMKLで高頻度に遺伝子変異を起こす仕組みを解明。ヒト21番染色体を持つダウン症モデルマウス(鳥取大学医学部 押村光雄教授との共同研究)で脾腫を発生したマウスの脾臓からRNAを抽出し、GATA1の遺伝子変異を解析した。しかし、これまでのところ、GATA1の遺伝子変異は見られていない。
2.変異GATA-1が、巨核球の分化を障害し、白血病を発症させる仕組みを解明。ダウン症のAMKL細胞株CMK(細胞は変異GATA-1のみが発現している。これに正常GATA-1遺伝子を過剰発現させた細胞株と親株における遺伝子発現量の差を、DNAマイクロアレー法で解析し、いくつかの発現量に有意差のある遺伝子を同定した。
1.変異したGATA-1と協同して白血病発症の過程で働く21番染色体上の遺伝子を同定。最近、Elagib等はAML1(RUNX1)がGATA-1のN末端転写活性化ドメインで結合し、ダウン症のAMKLで発現している変異GATA1がRUNX1と結合しないことを示唆した。これを検証するとめに、我々は、FLAGでtagしたAML1b発現ベクターと完全長のGATA-1およびN末端転写活性化ドメインを欠くGATA-1発現ベクターをCOS-7細胞に遺伝子導入し、共免疫沈降法で解析した。その結果、意外にも変異GATA1はRUNX1とZinc fingerドメインを介して、結合することが明らかとなった。従って、GATA1sがAML1と結合できないというこれまでの説を否定することができた。

研究成果

• [雑誌論文] The proto-oncogene ERG in megakaryoblastic leukemias. (2005)
  • 著者名/発表者名: Rainis L, Toki T, Pimanda JE, Rosenthal E, Machol K, Strehl S, Gottgens B, Ito E, Izraeli S.
  • 雑誌名: Cancer Res 65 ページ: 7596-7602
• [雑誌論文] Transgenic expression of Bach1 transcription factor results in megakaryocytic impairment. (2005)
  • 著者名/発表者名: Toki T, Katsuoka F, Kanezaki R, Xu G, Kurotaki H, Sun J, Kamio T, Watanabe S, Tandai S, Terui K, Yagihashi S, Komatsu N, Igarashi K, Yamamoto M, Ito E.
  • 雑誌名: Blood 105 ページ: 3100-3108
• [雑誌論文] JAK2 Val617Phe activating tyrosine kinase mutation in juvenile myelomonocytic leukemia (2005)
  • 著者名/発表者名: Tono C, Xu G, Toki T, Takahashi Y, Sasaki S, Terui K, Ito E.
  • 雑誌名: Leukemia 19・10 ページ: 1843-1844