βAPP蛋白の段階的分解機構の解明とその制御によるアルツハイマー病診断治療法開発

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17390318
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 武田 雅俊 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00179649)
• 研究分担者: 大河内 正康 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (90335357) ; 工藤 喬 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (10273632) ; 田中 稔久 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (10294068) ; 田上 真次 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (40362735) ; 森原 剛史 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (90403196)
• キーワード: アルツハイマー病 / プレセニリン / γセクレターゼ / Notchシグナル伝達 / アミロイドβ蛋白 / βアミロイド蛋白前駆体 / Notch-1 / γ切断

研究概要

我々はNotch蛋白の段階的蛋白分解とシグナル伝達機構がこれと全く同じ機構を共有して行われていることを明らかにしてきたが、研究成果をアルツハイマー病診断治療薬開発につなげることを目的とする。我々はこの2年間でγセクレターゼによるβAPPおよびNotchの膜内切断の詳細について明らかにし、(a)NotchなどのRIPシグナル伝達を阻害せずにAβ産生を阻害するような「第二世代γセクレターゼ阻害薬」の候補としてcompound Wを開発し(Okochi, 2006)し、そこでこの作用機序がNSAIDの特徴であるCOX阻害と関連のないことを明らかにした。さらに、βセクレターゼによる蛋白分解はAβ産生と同時にAβ分解にも寄与しているが、この機構について研究し、AβなどのBACE酵素の基質ペプチド誘導体のうちAβの29-40ペプチドにβセクレターゼ阻害作用が強いことを明らかにした(Tagami,ICAD meeting2006)。最後に、我々が以前から力を入れている「新規ノッチβ蛋白(Nβ)がAβと同じメカニズムで切断され放出されることを利用してアルツハイマー病の予期診断マーカー応用の可能性」について検討するためNβペプチドを特異的に高感度で認識するELISAシステムを作成した。さらにβ-secretaseを直接阻害せずにβAPPのβ-cleavageを阻害する新しい作用メカニズムでAβ産生を阻害する薬剤OSXを開発した(Okochi, ICAD meeting 2006)
「第二世代γセクレターゼ阻害薬」候補であるcompound WはADMEのプロファイルからも新規薬剤としての可能性があることが明らかになった。compound Wを用いて「NSAIDなどのγセクレターゼ修飾薬」の作用機序を明らかにし、その作用がNSAID作用と関連のないものであることを証明した。Aβの部分ペプチド誘導体のβセクレターゼ阻害作用について検討し薬剤として開発可能であるかどうか検討しAβの部分ペプチドにAβ産生阻害作用があるという結果を得た。

研究成果

• [雑誌論文] The DYRK1A gene, encoded in chromosome 21 Down syndrome critical region, bridges between beta-amyloid production and tau phosphorylation in Alzheimer disease. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kimura R, Kamino K, et al.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 16(1) ページ: 15-23
• [雑誌論文] Presenilin-dependent γ-secretase on plasma membrane and endosomes is functionally distinct (2006)
  • 著者名/発表者名: Fukumori A, Okochi M, Tagami S, Jiang J, Itoh N, Nakayama T, Yanagida K, Ishizuka-Katsura Y, Morihara T, Kamino K, Tanaka T, Kudo T, Tanii H, Ikuta A, Haass C, Takeda M.
  • 雑誌名: BIOCHEMISTRY 45(15) ページ: 4907-14
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Biological markers for diagnosis of MCI and eurodegenerative dementia (2006)
  • 著者名/発表者名: Takeda M, Kudo T, Tanaka T, Kamino K, Okochi M, Tagami S
  • 雑誌名: Functional and Moleculart Imaging of Strokeka dn Dementia ページ: 101-107
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Possible role of scavenger receptor SRCL in the clearance of amyloid-beta in Alzheimer's disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Ohya W, Funakoshi H, Sakaguchi G, Kato A, Takeda M, Kudo T, Nakamura T.
  • 雑誌名: J Neurosci Res. 84(4) ページ: 874-890
• [雑誌論文] Formation of tau inclusions in knock-in mice with familial Alzheimer disease (FAD) mutation of presenilin 1 (PS1) (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanemura K, Chui DH, Nakano Y, Kudo T, Takeda M, Takashima A.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 281(8) ページ: 5037-5041
• [雑誌論文] Development of new screening system for Alzheimer disease, in vitro Aβ sink assay, to identify the dissociation of soluble Aβ from fibrils (2006)
  • 著者名/発表者名: Sato N, Okochi M, Taniyama Y, Kurinami H, Shimamura M, Takeuchi D, Hamada H, Fukumori A, Kiyosue K, Taguchi T, Tanaka T, Miyasaka M, Takeda M, Ogihara T, Morishita R
  • 雑誌名: Neurobiology of Disease 22(3) ページ: 487-495
• [雑誌論文] Inhibition of endocytosis activates alternative degradation pathway of βAPP in cultured cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fukumori A, Jiang J, Tanii H, Morihara T, Kamino K, Tanaka T, Kudo T, Itoh N, Tagami S, Okochi M, Takeda M
  • 雑誌名: Psychogeriatrics Sep 6 ページ: 107-113
• [雑誌論文] セクレターゼ阻害薬 (2006)
  • 著者名/発表者名: 福森亮雄, 田上真次, 大河内正康, 武田雅俊
  • 雑誌名: Pharma Medica Vol.24 No.7 ページ: 4ぺージ
• [雑誌論文] Toll-like receptor 3 mediated hyperphosphorylation of tau in human SH-SY5Y neuroblastoma cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nessa BN, Tanaka T, Kamino K, Sadik G, Ansar AB, Kimura R, Tanii H, Okochi M, Morihara T, Tagami S, Kudo T, Takeda M.
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci. 60 Suppl 1 ページ: S27-33
• [雑誌論文] Secretion of the Notch-1 Abeta-like peptide during Notch signaling. (2006)
  • 著者名/発表者名: Okochi M, Fukumori A, Jiang J, Itoh N, Kimura R, Steiner H, Haass C, Tagami S, Takeda M.
  • 雑誌名: J Biol Cliem. Mar24;281(12)Epub ページ: 7890-7898
• [雑誌論文] Presenilin-dependent gamma-secretase on plasma membrane and endosomes is functionally distinct. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fukumori A, Okochi M, Tagami S, Jiang J, Itoh N, Nakayama T, Yanagida K, Ishizuka-Katsura Y, Morihara T, Kamino K, Tanaka T, Kudo T, Tanii H, Ikuta A, Haass C, Takeda M.
  • 雑誌名: Biochemistry. Apr18;45(15) ページ: 4907-4914
• [雑誌論文] Effect of valine on the efficiency and precision at S4 cleavage of the Notch-1 transmembrane domain. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanii H, Jiang J, Fukumori A, Tagami S, Okazaki Y, Okochi M, Takeda M
  • 雑誌名: J Neurosci Res. Sep;84(4) ページ: 918-925
• [雑誌論文] Involvement of apoptosis and cholinergic dysfunction in Alzheimer's disease (2006)
  • 著者名/発表者名: Tagami S, Tsujimoto Y, Akaike A, Takashima A, Hasegawa M, Ishiguro K, Shoji M, Ito N, Kanemaru K, Urakami K, Okochi M, Takeda M.
  • 雑誌名: Psychogeriatrics. Dec6:(SUPPL.2) ページ: S57-S63
• [雑誌論文] Antipsychotic medication and cognitive function in schizophrenia. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hori H, Noguchi H, Hashimoto R, Nakabayashi T, Omori M, Takahashi S, Tsukue R, Anami K, Hirabayashi N, Harada S, Saitoh O, Iwase M, Kajimoto O, Takeda M, Okabe S, Kunugi H.
  • 雑誌名: Schizophr Res 86 ページ: 138-146
• [雑誌論文] Discrepancy of performance among working memory related tasks in autism spectrum disorders was caused by task characteristics except working memory which could interfere with task execution. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakahachi T, Iwase M, Takahashi H, Honaga E, Sekiyama R, Ukai S, Ishii, R, Ishigami W, Kajimoto O, Yamashita K, Hashimoto R, Shimizu A, Takeda M.
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci 60 ページ: 312-318
• [雑誌論文] Multiple anti-Alzheimer disease activities of non-steroidal anti-inflammatory drugs. (2006)
  • 著者名/発表者名: Morihara T, Cole GM, Tanii H, Tanaka T, Kudo T, Takeda M.
  • 雑誌名: Psychogeriatrics March;6(1) ページ: 1-3
• [雑誌論文] Neurobiological studies of dementia-biological markers and neuroprotective strategies for Alzheimer disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Isoe-Wada K, Yamamori H, Kato K, Nessa BN, Sadik GM, Takeda M.
  • 雑誌名: Acta Neurol Taiwan 15 ページ: 68-71
• [雑誌論文] Neural substrates of emotionally valenced episodic memory : A PET study using film stimuli. (2006)
  • 著者名/発表者名: Masaki Y, Nishikawa T, Ikejiri Y, Tokunaga H, Hatta N, Uema T, Kazui H, Doronbekov TK, Ogino A, Miyoshi N, Tanii H, Tanaka T, Oku N, Takeda M.
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci 60 Suppl 1 ページ: S46-51
• [雑誌論文] Neural substrates of emotional habituation : A PET study using film stimuli. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hatta N, Nishikawa T, Ikejiri Y, Tokunaga H, Masaki Y, Uema T, Kazui H, Doronbekov TK, Ogino A, Miyoshi N, Tanii H, Tanaka T, Oku N, Takeda M.
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci 60 Suppl 1 ページ: S40-45
• [図書] 老年期認知症ナビゲーター (2006)
  • 著者名/発表者名: 大河内正康, 田上真次, 武田雅俊
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 脳と循環 (2006)
  • 著者名/発表者名: 大河内正康, 田上真次, 武田雅俊
  • 総ページ数: 13
  • 出版者: メディカルレビュー社