βAPP蛋白の段階的分解機構の解明とその制御によるアルツハイマー病診断治療法開発

2006 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 17390318
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 武田 雅俊 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00179649)
• 研究分担者: 大河内 正康 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (90335357) ; 工藤 喬 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (10273632) ; 田中 稔久 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (10294068) ; 田上 真次 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (40362735) ; 森原 剛史 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (90403196)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• キーワード: アルツハイマー病 / プレセニリン / γセクレターゼ / Notchシグナル伝達 / アミロイドβ蛋白 / βアミロイド蛋白前駆体 / Notch-1 / γ切断

研究概要

我々はこの2年間でγセクレターゼによるRAPPおよびNotchの膜内切断の詳細について明らかにした。具体的には(a)NotchなどのRIPシグナル伝達を阻害せずにAβ産生を阻害するような「第二世代γセクレターゼ阻害薬」の候補としてcompound Wを開発し(Okochi,2006)、そこでこの作用機序がNSAIDの特徴であるCOX阻害と関連のないことを明らかにした。さらに、βセクレターゼによる蛋白分解はAβ産生と同時にAβ分解にも寄与しているが、この機構について研究し、AβなどのBACE酵素の基質ペプチド誘導体のうちAβの29-40ペプチドにβセクレターゼ阻害作用が強いことを明らかにした(Tagami,ICAD meeting 2006)。最後に、我々が以前からカを入れている「新規ノッチβ蛋白(Nβ)がAβと同じメカニズムで切断され放出されることを利用してアルツハイマー病の予期診断マーカー応用の可能性」について検討するためNβペプチドを特異的に高感度で認識するELISAシステムを作成した。それらの研究成果を得る実験の途中でβ-secretaseを直接阻害章ずにΒappのβ-cleavageを阻害する新しい作用メカニズムでA・産生を阻害する薬剤OSXを開発した(Okochi,ICAD meeting 2006)
Notch蛋白の段階的蛋白分解とシグナル伝達機構がこれと全く同じ機構を共有して行われていることを明らかにしてきたが、今後はこれらの研究成果をアルツハイマー病診断治療薬開発につなげることを目標としている。具体的に、「第二世代γセクレターゼ阻害薬」候補であるcompound WはADMEのプロファイルからも新規薬剤としての可能性があることが明らかになったため、compound Wを用いて「NSAIDなどのγセクレターゼ修飾薬」の作用機序を明らかにし、その作用がNSAID作用と関連のないものであることを評明した。Aβの部分ペプチド誘導体のβセクレターゼ障害作用について検討し薬剤として開発可能であるかどうか検討しAβの部分ペプチドにAβ産生阻害作用があるという結果を得た。

研究成果

• [雑誌論文] The DYRKIA gene,encoded in chromosome 21 Down syndrome critical region,bridges between beta-amyloid production and tauphosphorylation in Alzheimer disease (2007)
  • 著者名/発表者名: Kimura R, Kamino K, et. al.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 16(1) ページ: 15-23
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The DYRK1A gene, encoded in chromosome 21 Down syndrome critical region, bridges between beta-amyloid production and tau phosphorylation in Alzheimer disease. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kimura R, Kamino K, et. al.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 16(1) ページ: 15-23
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Secretion of the Notch-1 A β-like peptide 」during Notch signaling (2006)
  • 著者名/発表者名: Okochi M, Fukumori A, Jiang J, Itoh N, Kimura R, Steiner H, Haass C, Tagami S, Takeda M.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 28(12) ページ: 7890-8
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Presenilin-dependent γ-secretase on plasma membrane and endosomes is functionally distinct (2006)
  • 著者名/発表者名: Fukumori A, Okochi M, Tagami S, Jiang J, Itoh N, Nakayama T, Yanagida K, Ishizuka-Katsura Y, Morihara T, Kamino K, Tanaka T, Kudo T, Tanii H, Ikuta A, Haass C, Takeda M.
  • 雑誌名: BIOCHEMISTRY 45(15) ページ: 4907-14
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Development of new screening system for Alzheilzer disease,in vitro A・sink ,assay,toidentify the dissociation of soluble A・from fibrils (2006)
  • 著者名/発表者名: Sato N, Okochi M, Taniyama Y, Kurinami H, Shimamura LM, Takeuchi D, Hamada H, Fukumori A, Kiyosue K, Taguchi T, Tanaka T, Miyasaka M, Takeda M, Ogihara T, Morishita R
  • 雑誌名: Neurobiology of Disease 22(3) ページ: 487-95
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The GxGD motif of presenilin contributes to catalytic function and substrate identification of gamma-secretase (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki A, Eimer S, Okochi M, Smialowska A, Kaether C, Baumeister R, Haass C, Steiner H
  • 雑誌名: J Neuroscience 5(26) ページ: 3821-3828
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 非ろテロイド性消炎薬(NSAIDs)のA」42産生阻害作用とその応用 (2006)
  • 著者名/発表者名: 大河内 正康, 田上 真次, 武田 雅俊
  • 雑誌名: CURRENT THERAPY Vol 24, No.3 ページ: 33-37
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Possible role of scavenger receptor SRCL in the clearance of amyloid-beta in Alzheimer's disease (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Ohya W, Funakoshi H, Sakaguchi G, Kato A, Takeda M, Kudo T, Nakamura T.
  • 雑誌名: J Neurosci Res. 84(4) ページ: 874-90
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Formation of tauinclusions in knock-in mice with familial Alzheimer disease(FAD)mutation of presenilinl(PSl) (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanemura K, Chui DH, Nakano Y, Kudo T, Takeda M, Takashima A.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 281(8) ページ: 5037-41
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Inhibition of endocytosis activates alternative degradation pathway of・APP in cultured cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Fukumori A, Jiang J, Tanii H, Morihara T, Kamino K, Tanaka T, Kudo T, Itoh N, Tagami S, Okochi M, and Takeda M
  • 雑誌名: Psychogeriatrics Sep 6 ページ: 107-113
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Antipsychotic medication and cognitive function in schizophrenia (2006)
  • 著者名/発表者名: Hori, H, Noguchi H, Hashimoto R, Nakabayashi T, Omori M, Tadahashi S, Tsukue R, Anami K, Hirabayashi N, Harada S, Saitoh O, Iwase M, Kajimoto O, Takeda M, Okabe S, Kungi H.
  • 雑誌名: Schizophr Res 86 ページ: 138-146
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Discrepancy of performance among working memory related tasks in autism spectrum disorders was caused by task characteristics except working memory which could interfere with task execution (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakahachi T, Iwase M, Takahashi H, Honaga E, Sekipama R, Ukai S, Ishii, R, Ishigami W, Rajimoto O, Yamashita K, Hashimoto R, Shimizu A, Takeda M.
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci 60 ページ: 312-318
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Multiple anti-Alzheimer disease activities of non-steroidal anti-inflammatory drugs (2006)
  • 著者名/発表者名: Morihara T, Cole GM, Tanii H, Tanaka T, Kudo T, Takeda M
  • 雑誌名: Psychogeriatrics March;6(1) ページ: 1-3
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Neurobiological studies of dementia-biological markers and neuroprotective strategies for Alzheimer disease (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Isoe-Wada K, Yamamori H, Kato K, Nessa BN, Sadik GM, Takeda M.
  • 雑誌名: Acta Neurol Taiwan 15 ページ: 68-71
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Neurl substrates of emotionally valenced epidodec memory:A PET study using film stimuli (2006)
  • 著者名/発表者名: Masaki Y, Nishikawa T, Ikejiri Y, Tokunaga H, Hatta N, Uema T, Kazui H, Doronbekov TK, Ogino A, Miyoshi N, Tanii H, Tanaka T, Oku N, Takeda M.
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci 60 Suppl 1 ページ: S46-51
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Neural substrates of emotional habituation:A PET study using film stimuli (2006)
  • 著者名/発表者名: Hatta N, Nishikawa T, Ikejiri Y, Tokunaga H, Masaki Y, Uema T, Kazui H, Doronbekov TK, Ogino A, Miyoshi N, Tanii H, Tanaka T, Oku N, Takeda M.
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci 60 Suppl 1 ページ: S40-45
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Toll-like receptor 3 mediated ρhyperphosphorylation of tau in human SH-SY5Y neuroblastoma cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Nessa BN, Tanaka T, Kamino K, Sadik G, Ansar AB, Kimura R, Tanii H, Okochi M, Morihara T, Tagami S, Kudo T, Takeda M.
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci. 60 Suppl 1 ページ: S27-33
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Biological markers for diagnosis of MCI and eurodegenerative dementia (2006)
  • 著者名/発表者名: Takeda M, Kudo T, Tanaka T, Kamino K, Okochi M, Tagami S
  • 雑誌名: Functional and Moleculart Imaging of Strokeka dn Dementia ページ: 101-107
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effect of valine on the efficiency and precision a cleavage of the Notch-1 transmembrane domain (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanii H, Jiang J, Fukumori A, Tagami S, Okazaki Y, Okochi M, and Takeda M
  • 雑誌名: J Neurosci Res. Sep;84(4) ページ: 918-25
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Involvement of apoptosis and cholinergic dysfunction in ρAlzheimer's disease (2006)
  • 著者名/発表者名: Tagami S, Tsujimoto Y, Akaike A, Takashima A, Hasegawa M, Ishiguro K, Shoji M, Ito N, Kanemaru K, Urakami K, Okochi M and Takeda M.
  • 雑誌名: Psychogeriatrics Dec 6: ページ: S57-S63
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Altered localization of amyloid precursor protein under endoplasmic reticulum stress (2006)
  • 著者名/発表者名: Kudo T, Okumura M, Imaizumi K, Araki W, Morihara T, Tanimukai H, Kamagata E, Tabuchi N, Kimura R, Kanayama D, Fukumori A, Tagami S, Okochi M, Kubo M, Tanii H, Tohyama M, Tabira T, Takeda M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun Jun2:344(2) ページ: 525-30
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] セクレターゼ阻害薬 (2006)
  • 著者名/発表者名: 福森 亮雄, 田上 真次, 大河内 正康, 武田 雅俊
  • 雑誌名: Pharma Medica Vol.24 No.7 ページ: 4
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Altered localization of amyloid precursor protein under endoplasmic reticulum stress. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kudo T, Okumura M, Imaizumi K, Araki W, Morihara T, Tanimukai H, Kamagata E, Tabuchi N, Kimura R, Kanayama D, Fukumori A, Tagami S, Okochi M, Kubo M, Tanii H, Thhyama M, Tabira T, Takeda M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 2 ページ: 344(2) : 525-30
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Presenilin-dependent gamma-secretase on plasma membrane and endosomes is functionally distinct. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fukumori A, Okochi M, Tagami S, Jiang J, Itoh N, Nakayama T, Yanagida K, Ishizuka-Katsura Y, Morihara Kamino K, Tanaka T, Kudo T, Tanii H, Ikuta A, Haass C, Takeda M.
  • 雑誌名: Biochemistry. 18 ページ: 45(15) : 4907-14
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The GxGD motif of presenilin contributes to catalytic function and substrate identification of gamma-secretase. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki A, Eimer S, Okochi M, Smialowska A, Kaether C, Baumeister R, Haass C, Steiner H.
  • 雑誌名: J Neurosci. 5 ページ: 26(14) : 3821-8
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Toll-like receptor 3 mediated hyperphosphorylation of tauin human SH-SY5Y neuroblastoma cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nessa BN, Tanaka T, Kamino K, Sadik G, Ansar AB, Kimura R, Tanii H, Okochi M, Morihara T, Tagami S, Kudo T, Takeda M.
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci. Apr60 Suppi 1 ページ: 527-33
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Development of new screening system for Alzheimer disease, in vitro Abeta sink assay, to identify the dissociation of soluble Abeta from fibrils. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sato N, Okochi M, Taniyama Y, Kurinami H, Shimamura M, Takeuchi D, Hamada H, Fukumori A, Kiyosue K, Taguchi T, Tanaka T, Miyasaka M, Takeda M, Ogihara T, Morishita R.
  • 雑誌名: Neurobiol Dis. 22(3) ページ: 487-95
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Secretion of the Notch-1 Abeta-like peptide during Notch signaling. (2006)
  • 著者名/発表者名: Okochi M, Fukumori A, Jiang J, Itoh N, Kimura R, Steiner H, Haass C, Tagami S, Takeda M.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 24 ページ: 281(12) : 7890-8.
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Possible role of scavenger receptor SRCL in the clearance of amyloid-beta in Alzheimer's disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Ohya W, Funakoshi H, Sakaguchi G Kato A, Takeda M. Kudo T, Nakamura T.
  • 雑誌名: I Neurosci Res. 84(4) ページ: 874-90
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Inhibition of endocytosis activates alternative degradation pathway of /3 APP in cultured cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fukumori A, Jiang J ; Tanii H, Morihara T, Kamino K, Tanaka T, Kudo T, Itoh N, Tagami S. Okochi M, Takeda M
  • 雑誌名: Psychogeriatrics. ページ: 107-113
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Antipsychotic medication and cognitive function in schizophrenia. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hon H, Noguchi H, Hashimoto R, Nakabayashi T, Omori Takahashi S, Tsukue R, Anami K, Hirabayashi N, Harada Saitoh O, Iwase M, Kajimoto 0, Takeda M, Okabe S, Kunugi H.
  • 雑誌名: Schizophr Res 86 ページ: 138-146
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Multiple anti-Alzheimer disease activities of non-steroidal anti-inflammatory drugs. (2006)
  • 著者名/発表者名: Moriliara 1', Cole GM, Tanii H, Tanaka T, Kudo T, Takeda M
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 6(1) ページ: 1-3
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Neurobiological studies of dementia-biological markers and neuroprotective strategies for Alzheimer disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Isoe-Wada K, Yamamori H, Kato K, Nessa BN Sadik GM, Takeda M.
  • 雑誌名: ActaNeurol Taiwan 15 ページ: 68-71
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] S46-51 Tanii H, Tanaka T, Oku N, Takeda M. Neural substrates of emotionally valenced episodic memory : A PET study using film stimuli. (2006)
  • 著者名/発表者名: Masaki Y, Nishikawa T, Ikejiri Y, Tokunaga H, Haifa N, Uema T, Kazui H, Doronbekov TK, Ogino A, Miyoshi N.
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci(Suppl 1) 60
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] アミロイドβタンパク質産生の異常がアルツハイマー病につなが (2005)
  • 著者名/発表者名: 大河内 正康
  • 雑誌名: アルツハイマー病:治療の可能性を探る2005第.19回「大学と科学」公開シンポジウム講演抄録集 単行本 ページ: 13
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Inhibition of Aβ42 production by NSAIDS
  • 著者名/発表者名: Okochi M, Tagami S, Takeda M
  • 雑誌名: CURRENT THERAPY 24(3) ページ: 33-37
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Takashima A.Formation of tau inclusions in knock-in mice with familial Alzheimer disease(FAD) mutation of presenilin 1(PS1)
  • 著者名/発表者名: Tanemura K, Chui DH,. Nakano Y, Kudo T, Takeda M, Takashima A.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 281(8) ページ: 5037-41
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Psychiatry Clin Neurosci Discrepancy of performance among working memory related tasks in autism spectrum disorders was caused by task characteristics except working memory which could interfere with task execution.
  • 著者名/発表者名: Nakahachi T, Iwase M, Takahashi H, Honaga E, Sekiyama R, Ukai S. Ishii, R, Ishigami W, Kajimoto 0, Yamashita K, Hashimoto R Shimizu A, Takeda M.
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci 60 ページ: 312-318
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Neural substrates of emotional habituation : A PET study using film stimuli.
  • 著者名/発表者名: Hatta N, Nishikawa T, Ikejiri Y, Tokunaga H, Masaki Y, Uema T, Kazui H, Doronbekov TK, Ogino A, Miyoshi N, Tanii H, Tanaka T, Oku N, Takeda M.
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci(Suppl 1) 60 ページ: S40-45
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Biological markers for diagnosis of MCI and eurodegenerative dementia
  • 著者名/発表者名: Takeda M, Kudo T, TanakaT, Karnino K, Okochi M, Tagami S
  • 雑誌名: Functional and Moleculart Imaging of Strokeka dn Dementia ページ: 101-107
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effect of valine on the efficiency and precision at S4 cleavage of the Notch-1 transmembrane domain
  • 著者名/発表者名: Tanii H, Jiang J, Fukumori A, Tagami S. Okazaki Y, Okochi M, Takeda M
  • 雑誌名: J Neurosci Res. 84(4) ページ: 918-25
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Involvement of apoptosis and cholinergic dysfunction in Alzheimer's disease
  • 著者名/発表者名: Tagami S, Tsujimoto Y, Akaike A, TakashimaA, Hasegawa M, Ishiguro K, Shoji M, Ito N, Kanemaru K, Urakami K Okochi M Takeda M.
  • 雑誌名: Psychogeriatrics. 6 ページ: S57-S63
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] 老年期認知症ナビゲーター (2006)
  • 著者名/発表者名: 大河内 正康, 田上 真次, 武田 雅俊
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: メディカルレビュー社
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] 脳と循環 (2006)
  • 著者名/発表者名: 大河内 正康, 田上 真次, 武田 雅俊
  • 総ページ数: 13
  • 出版者: メディカルレビュー社
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より