|
TGF-βは上皮性細胞の増殖抑制することから、癌抑制因子として知られている。その一方で細胞外マトリックスの蓄積作用や血管新生促進作用、免疫担当細胞系に対する抑制など多様な生理活性を有しており、細胞の増殖・分化の制御に重要な働きをしていることが明らかにされている。そして、多くのヒトの癌において過剰発現し、血管新生を促進させ、基底膜の破壊、細胞外マトリックス蓄積、細胞接着の制御や遊走能を亢進させることで癌細胞の浸潤や線維症を促進する因子として示唆されている。
このTGF-βの制御調節に関し、レセプターやシグナル伝達分子であるSmadを分解するユビキチンリガーゼの発現制御が示唆されるがそのメカニズムは明らかにされていない。
本研究において、さまざまな癌細胞におけるTGF-βシグナル異常の解析を行うことにより今後の癌研究におけるプロテオーム解析の新たな指標になるものと考えられる。
これまで様々な癌組織において、TGF-βシグナルに関与するTGF-βレセプターやsmad遺伝子群の発現解析に関し、多くの報告がなされている。今回我々は、TGF-βシグナル経路の中で、Smadをユビキチン化するHECT型E3リガーゼであるSmurf1とSmurf2に着目し、癌におけるその発現を検索することによって、臨床病理学的背景因子との相関を調べた。BMP特異型Smad1/5の分解に関与するHECT型E3ユビキチンリガーゼSmurf1や活性型TGF-β特異型Smad2を分解するSmurf2は、核内に移行し、Smad7と結合する。両者の複合体はCRM1依存的に核外へ移行し、TGF-βI型受容体と結合してシグナル伝達を抑制することがすでにわかっている。これらSmurf1とSmurf2における癌組織での発現に関してまだ十分に検索されておらず、癌組織における発現が生物学的にどのように癌に寄与しているかについてこれまでに得られた解析結果をもとに以下の計画を立てて実験研究を行い、一定の解析結果を得ることができたので報告する。
|
